Bedømmelseskomité
Professor David Lane, P53 Laboratory, Singapore
Professor Bjørn Tore Gjertsen, Universitetet i Bergen
Professor Ragnhild A. Lothe, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet-Radiumhospitalet
Leder av disputas: Professor Henrik Huitfeldt, Universitetet i Oslo
Veileder: Professor Heidi Kiil Blomhoff, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Sammendrag
Lege og stipendiat Elin Hallan Naderi har studert effekten av signalmolekylet cAMP på DNA skaderesponsen i leukemiceller. Funnene som presenteres i avhandlingen tyder på at cAMP-nivået i cellene kan være av betydning under kreftutvikling og at modifisering av dette kan påvirke effekten av konvensjonell kreftbehandling.
cAMP er en signalsubstans som dannes i celler som følge av binding av en rekke hormoner og andre signalsubstanser til overflatereseptorer. Målet i denne avhandlingen var å studere hvorvidt cellenes cAMP-nivåer kunne påvirke deres respons på DNA-skade. Som modellsystem benyttet vi celler fra den vanligste leukemiformen hos barn: BCP-ALL (B cell precursor acute lymphoblastic leukaemia). DNA-skade vil normalt føre til opphopning av et protein kalt p53, og dette vil aktivere signalveier i cellen som stanser videre celledeling eller induserer celledød. Vi fant at forhøyede cAMP-nivåer i leukemiceller reduserte graden av celledød etter DNA-skadende behandling som bestråling og cellegift. Mekanistisk kunne dette forklares ved at cAMP fremmet bindingen av p53 til dens negative regulator HDM2, noe som fører til økt nedbrytning av p53.
p53 er et svært sentralt tumorsupressorprotein. Det innebærer at det aktiveres i respons til noen av de vekstfremmende mutasjoner som inntreffer tidlig i kreftutvikling. Cellen må aktivt hemme p53 for å kunne dele seg videre og gi opphav til kreftsykdom. Våre funn åpner for muligheten av at forhøyede cAMP-nivåer kan representere en mekanisme som en kreftcelle kan utnytte for å holde p53-aktiveringen under kontroll. Vi kunne videre vise at hemming av cAMP-signalveien kan øke leukemicelledøden i forbindelse med DNA-skadende behandling, noe som åpner for at manipulering av cAMP-nivåene kan utnyttes for å forbedre effekten av konvensjonell leukemibehandling.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Marianne Baksjøberg.