English version of this page

Alzheimers sykdom / nevrofarmakologi

Alzheimers sykdom er den vanligste årsaken til aldersrelatert demens, som er et omfattende samfunnsproblem da vi mangler effektiv behandling.

Det antas at sykdommen er forårsaket av en opphopning av proteinene amyloid-β og tau. Opphopningen fører til at proteinaggregater avleires i hjernen.

Det er svært viktig å kartlegge de underliggende mekanismene for å kunne identifisere sykdomstrinn som kan angripes med nye legemidler.

Det er også vesentlig finne bedre metoder for diagnostikk og evaluering av effekten av disse legemidlene ved hjelp av biomarkører.

Prosjekter

Betydning av det uspesifikke immunforsvaret ved Alzheimers sykdom

En rekke gener som predisponerer for Alzheimers sykdom har blitt beskrevet de siste årene og flere av disse kobles til immunfunksjon eller lipidmetabolisme.

Et av genene, TREM2, er en særledes kraftig genetisk risikofaktor for Alzheimers sykdom men også for andre nevro-degenerative sykdommer.

TREM2-reseptoren er funksjonelt koblet til det uspesifikke immunforsvaret og er lokalisert til mikroglia, hjernens immunresponsceller, hvor TREM2 blant annet er ansvarlig for nedbryting av amyloid-β.

Prosjektet har som mål å

  • Undersøke signalmekanismer for TREM2-reseptoren og betydning for mikroglial funksjon in vitro, inkludert effekter av Apolipoprotein E som vi har identifisert som en ligand til TREM2 og som også er genetisk koblet til Alzheimers sykdom
  • Analysere TREM2 og TREM2-fragmenter i cerebrospinal væske for å forstå fysiologisk funksjon hos mennesket, og kartlegge potensialet som biomarkør
  • Undersøke ekspresjon av TREM2 i Alzheimermus og post mortem hjernevev fra pasienter med Alzheimers sykdom

Trem2-basert legemiddelutvikling for behandling av Alzheimers sykdom

Det finnes ingen medikamentell behandling som bremser forløpet av Alzheimers sykdom. Grunnet en aldrende befolkning og enorme utgifter til demensomsorg er behovet for et slikt legemiddel stort.

Sykdommen kjennetegnes blant annet av avleiringer av amyloid-β proteinaggregater i hjernen. Trem2 bidrar til nedbryting av aggregater og påvirker også nevroinflammasjon.

Prosjektet har som mål å

  • Etablere assay for screening av legemiddelkandidater som binder til TREM2-reseptoren, påvirker signalmekanismer og forsterker TREM2-basert mikroglial funksjon
  • Lage en dyremodell av Alzheimers sykdom som uttrykker humant TREM2-protein for effektevaluering av legemiddelkandidater fra screening 
  • Undersøke om legemiddelkandidater fra screening binder til TREM2-reseptoren i post mortem hjernevev fra menneske
  • Evaluere effekter og farmakokinetiske egenskaper av legemiddelkandidater i en dyremodell av Alzheimers sykdom

Rollen til heparansulfat proteoglykaner ved amyloidose

Alzheimers sykdom defineres av regionspesifikke avleiringer, amyloide plakk og nevrofibrillære floker, i hjernen.

Amyloide plakk består hovedsakelig av amyloide-β peptider, men også andre komponenter som for eksempel apolipoprotein E og heparansulfat.

Heparansulfat er oppbygd av komplekse karbohydratstrukturer forankret til et kjerneprotein, og er strukturelt viktig i ekstracellulær matriks. Da strukturen til heparansulfat påvirkes av flere gener, har det vært vanskelig å undersøke dets betydning ved patogene prosesser.

Vi har tilgang til en unik musemodell som danner heparanase, et enzym som bryter ned karbohydratstrukturer i heparansulfat. Ved å krysse denne musemodellen med Alzheimermus, kan vi undersøke effekter av heparansulfat-struktur på sykdomsfenotyper.

Prosjektet har som mål å

  • Studere mulige effekter på biokjemiske og patologiske fenotyper ved å krysse heparanase-transgene mus og Alzheimermus
  • Undersøke om perifer inflammatorisk stimulus påvirker heparansulfat-metabolisme og patologiske fenotyper av Alzheimers sykdom

 

Publisert 26. jan. 2015 13:55 - Sist endret 9. mai 2017 10:28