Effekten av medikament på «hoppande» gener i nerveceller

Prosjektet er basalmedisinsk og har som målsetning å forstå effekten av medikament på aktiviteten til «hoppande gener» i nerveceller. Me har funne nye medikament som skrur ned aktiviteten og målet er å kvalitetsikre og studere mekanismene.

Bakgrunn

Kvar dag får tusenvis av gravide kvinner i heile verda medisinar der me ikkje har nok informasjon om effekten på det ufødte barnet, særleg med tanke på langtidsverknadar medikament kan ha på nerveutvikling i fosteret. Det viser seg at 8 av 10 gravide kvinner i dag bruker legemidler i svangerskapet og mest hyppig er smertestillande, antidepressiva og antiepiletika kor kunnskapen er liten effekt på fosteret. Studier i Noreg, Danmark, Storbritannia og New Zealand har vist at gravide kvinner som bruker smertestillande legemiddelet paracetamol i meir enn ein månad under svangerskapet har større risiko for å føde barn med ADHD (Angelis et al., 2021; Brandlistuen et al., 2013). Difor er det i dag behov for betre kunnskap om legemiddelbruk under svangerskapet og effekten av disse på nerveceller under fosterutviklingen.

Som del av eit større tverrfaglegprosjekt i PharmaTox, har vår gruppe fokusert på effekten av medikament på tidlig nerveutvikling. Dette forskerlinjeprosjektet vil sjå på effekten av legemiddel og kjemiske substansar me dagleg omgjer oss med på aktiviteten til retrotransposable elementer i nerveceller.

Retrotransposoner har lenge blitt sett på DNA parasitter i genomet vårt. Dei er mobile genetiske element og fungerer som «hoppande gener» som dupliserer via RNA før det settes inn i genomet igjen. Retrotransposerande element utgjer omtrent 40% av det humane genomet, men berre eit fåtal av alle elementene mobiliserer og dette skjer i tidlig utvikling og nerveceller.

Retrotransposoner fører til variasjon i genomet til nerveceller og aktiviteten av disse elementene kan ha både positiv og negativ effekt i cellene. Retrotransponer har ofte auka aktivitet i nevrologiske lidelser (Terry and Devine, 2019). Som del av vår studie har me utført to breie medikamenttester for å finne ut kva medikament påvirker aktiviteten til hoppande gener. Me har funne ulike medikamentkandidatar og ønsker at forskerlinjestudenten skal følge opp desse spennande funna for å forstå korleis medikamentene påverkar biologiske mekanismar for å få betre kunnskap om effekten av medikamenter i tidlig utvikling og for framtidig behandling.

Problemstilling

Vi ønsker å klargjøre om bruk av medikament i svangerskapet fører til endring i retrotransposisjonsaktiviteten i tidlig nerveutvikling:

  • kvalitetssikre at medikamenter som me allereie har funne har ein effekt og reprodusere disse i ulike celletyper og med ulike metoder
  • undersøke kva biologiske mekanismer som medikament(ene) påvirker som har effekt på retrotransposisjonsaktiviteten

Bildet kan inneholde: menneskekroppen, kjeve, gjøre, linje, sirkel.

Mål og metode

  • Studenten skal verifisere medikament som har utslagsgivande effekt på retrotransposisjon basert på to foregåande screens. Dette ved å køyre våre etablerte celleassay, PCR, western blot og cellevekst assay.
  • Bruke etablerte nevronal celledifferensierings metodar og følge effekten av utslagsgivande medikament på L1 aktivitet. Me vil vurdere samarbeid for å kunne teste effekten i andre modellorganismer.
  • CRISPRi bibliotek er allerede etablert i CanCell. Forskerlinjestudenten skal jobbe med å setje opp modellsystem for screen og vil i samarbeid med senior ingeniør køyre screen. Målet er å teste utslagsgivande medikament på same tid som me slår ut enkeltgener for å finne ut kva gener er involvert i L1 modulering og påverka av medikamentet. CanCell har god kompetanse på CRISPRi screen.

Studentens arbeidsoppgaver

  • mammalsk cellekultur og nervedifferensiering
  • DNA arbeid og kloning
  • transfeksjon og retrotransposisjonsassay
  • kvalitetsjekke medikament funn frå drugscreen
  • køyre western, PCR og cellevekst assay
  • etablere CRISPR-Cas9i screen

Om forskningsmiljøet

Ragnhild Eskeland si forskergruppe fokuserer på korleis epigenetiske endringer styrer genutrykk i stamceller og tidleg nerveutvikling. Gruppa har også fleire prosjekt der me ser på korleis feil i epigenetiske mekanismar fremjar kreftutvikling. Dette er ein del av senter for fremragende forskning, Senter for (CanCell).

Gruppa har fleire masterstudentar, doktorgradstudentar og forskere, og ein senior ingeniør. Me har lang erfaring med veiledning, så langt fire ph.d.-kandidater og ti master/Erasmus studenter. Me har eit aktivt og ungt forskningsmiljø og forskerlinjestudenten vil få vera med på seminar og nasjonale møter i regi av CanCell og MolMed og presentere sitt arbeid på poster.

Ragnhild Eskeland vil være hovedveileder i prosjektet, og Thomas Sæther medveileder.

Lær meir om gruppa og det me jobber med på YouTube.

Kontakt

Ragnhild Eskeland

Emneord: Laboratorieprosjekt, Legemidler, Arv og gener, Livsvitenskap, Celler og molekyler, Mor og barn
Publisert 11. feb. 2022 16:17 - Sist endret 7. mars 2022 13:13