Histologisk web-atlas over musemodeller for Alzheimer’s sykdom

Det finnes flere genetiske dyremodeller for Alzheimer’s sykdom for eksperimentelle studier av patogenetiske mekanismer og evaluering av nye behandlingsmetoder. Modellene har ulike egenskaper og valg av rett modell er avgjørende for resultatene. Vi lager derfor et web-basert histologisk atlas over viktige modeller.

Bakgrunn

I løpet av de neste 30 forventes en fordobling av antall mennesker som rammes av Alzheimer’s sykdom, men det finnes fremdeles ingen effektive behandlingsmetoder.

Eksperimentell forskning utført på genetiske dyremodeller for sykdommen er viktig for å skape ny innsikt i de patogenetiske mekanismer til grunnlag for sykdommen, og for å evaluere effekten av nye behandlingsmetoder.

Nylige genteknologiske fremskritt har ført til at et større antall genmodifiserte dyremodeller som reproduserer forskjellige aspekter av sykdommen. Riktig valg av modell har således avgjørende betydning for resultatet av slike studier.

Det er derfor viktig å kartlegge forekomsten av Alzheimer-relatert patologi i slike modeller slik at man vet i hvilke områder av hjernen og ved hvilken alder patologiske effekter opptrer. Videre, for å kunne designe gode intervensjonsstudier der man måler effekt av behandling i grupper av dyr sammenlignet med kontrolldyr, trengs informasjon om hvor mye sykdomseffektene varierer mellom grupper.

For de fleste genetiske musemodeller for Alzheimer’s sykdom er så langt begrenset med informasjon tilgjengelig i form av tekst, tabeller, og et mindre utvalg illustrasjoner i publiserte artikler. Denne informasjonen er for de fleste vitenskapelige formål utilstrekkelig, og det er derfor behov for systematisk morfologisk kartlegging av slike modeller på ulike alderstrinn.

For å gjøre dette vil vi ta i bruk en helt nytt bildedatabase-system utviklet ved gruppen Nevrale Systemer ved Institutt for medisinske basalfag. Dette systemet tillater organisering av store mengder histologiske snittsnittbilder som gjøres tilgjengelig for virtuell mikroskopering gjennom web-baserte grensesnitt.

Ved bruk av automatiske metoder for bildeanalyse og integrerte digitale tre-dimensjonale hjerneatlas kan store mengder bildedata analyseres. Systemet står sentralt i forskningsgruppens bidrag til det prestisjetunge Human Brain Project som er finansiert av EU.

Bildet kan inneholde: produkt, organisme, pattedyr, gjøre, mønster.
Eksempler fra en nylig systematisk morfologisk kartlegging av A-beta merkede plakk i transgene Alzheimer mus gjennomført i et forskerlinjeprosjekt (Lillehaug, Syverstad et al., Neurobiology of Aging 35:556-564, 2014), se også www.rbwb.org

Problemstilling

Mangel på kunnskap om utvikling, fordeling og varians av patologiske endringer hjernen hos ulike musemodeller for Alzheimers sykdom gjør det vanskelig å designe gode intervensjonsstudier. For å kunne evaluere effekten av nye behandlingsmetoder er det er nødvendig å først kartlegge forekomsten Alzheimer-relatert patologi (plakk og fibriller) ved økende alder hos ulike transgene Alzheimer mus, og bestemme lokalisering i hjernen og varians av slik patologi i grupper av dyr. Slike data gir et viktig grunnlag for å vurdere effekten av eksperimentell farmakologisk behandling.

Mål og metode

Målsettingen for prosjektet er å gjøre systematisk morfologisk kartlegging av transgene musemodeller for Alzheimer’s sykdom i ulike alderstrinn og gjøre disse tilgjengelige i et nytt web-basert atlas system.

I første omgang fokuseres arbeidet på en lovende dobbelt transgene modell som finnes tilgjengelig ved Institutt for medisinske basalfag (tg-ArcSwe), men også andre modeller tilgjengelig fra utenlandske samarbeidspartnere er vil benyttes. Utvalgte grupper av dyr vil få eksperimentell farmakologisk behandling, og effekten av dette på uttrykket av patologiske endringer i hjernen måles kvantitativt.

Prosjektet vil gjennomføres i samarbeid med internasjonalt ledende forskere som studerer Alzheimer’s sykdom i musemodeller. Store serier av mikroskopiske snitt fra fikserte musehjerner vil farges med immunhistokjemiske metoder for å påvise markører for patologi. Digitale snittbilder vil så overføres til et databasesystem og registreres i et tre-dimensjonalt hjerneatlas. Automatiserte metoder for bildeanalyse benyttes for å måle mengden av patologiske markører i ulike hjerneregioner.

Studentens arbeidsoppgaver

  • Bidra til skjæring og (immun)farging av histologiske snitt for visualisering av cellemorfologi og markører for Alzheimer’s sykdom
  • Innhente høy-oppløselige mikroskopiske snittbilder for virtuell mikroskopering
  • Registrere histologiske bilder til 3-D atlas
  • Gjennomføre bildeanalyse og stereologisk kvantitering med etablerte metoder
  • Gjennomføre statistisk analyse av morfologiske parametre for å tallfeste forekomst av Alzheimer-patologi i hjerneregioner ved økende alder, og sammenligne disse med grupper som har fått eksperimentell behandling

Om forskningsmiljøet

Forskningsgruppen Nevrale Systemer holder til i nye laboratorielokaler i Domus Medica og har tilgang til en helt ny infrastruktur med avanserte mikrotomer, motoriserte mikroskoper (snittscannere) og programvare for tre-dimensjonale rekonstruksjoner og bildeanalayse.

Begge veilederne har erfaring med veiledning av flere forskerlinjestudenter. Studenten vil få tett oppfølging og veiledning innen spennende grunnforskning og klinisk relevante metoder. Prosjektet vil være del av The Human Brain Project og egner seg for flere studenter som ønsker å samarbeide om parallelle delprosjekter.

Samarbeidspartnere:

Jan G. Bjaalie, Nevrale Systemer, IMB, UIO

Lars Nilsson, Farmakologisk institutt, UIO

Joanna Jankowsky, Baylor University, Houston, USA

Kontakt

Trygve B. Leergaard

Reidun Torp

Emneord: Laboratorieprosjekt, Aldring og helse, Hjerne og nervesystem
Publisert 14. aug. 2015 10:25 - Sist endret 7. mars 2022 13:14