Kan vi basert på pasientens NK-celle signatur forutsi hvem som har nytte av immunterapi mot kreft?

Immunterapi har gitt store fremskritt i kreftbehandling de siste årene. En hovedutfordring er at vi mangler metoder for å persontilpasse behandlingen og forutsi hvem som får effekt.

Bakgrunn

Mange kreftformer kan nå behandles med antistoffer som tar bort bremser i immunsystemet. Dette har ført til langtidsoverlevelse, med god livskvalitet, for pasienter som tidligere hadde svært dårlig prognose. Det viser seg også at noen typer cellegift dreper kreftceller på en måte som utløser en immunrespons. Dermed får pasientene en persontilpassset immunrespons, rettet mot det individuelle repertoaret av kreftantigener i hver enkelt svulst. Vi undersøker nå om denne responsen kan forsterkes ved å benytte antistoffer som tar bort bremser i immunsystemet, såkalte kontrollpunktshemmere.

Vi gjennomfører nå to store studier, ALICE og ICON, hvor vi undersøker om kombinasjon av slik immunstimulerende cellegift og immunterapi er mer effektivt enn den samme cellegiften gitt alene. Pasientene blir tilfeldig inndelt i to behandlingsgrupper: 40 % får cellegift alene (doxorubicin og cyklofosfamid), mens 60 % i tillegg får immunterapi. I ALICE gis atezolizumab (aPD-L1). I ICON gis nivolumab (aPD-1) og ipilimumab (aCTLA-4). Begge studier er for pasienter med brystkreft med spredning. Pasientene har da inkurabel sykdom, og det er et stort behov for bedre behandling. ALICE- og ICON behandlingen gis ved 9 sentre i Norge, Danmark og Belgia.

Vi har samlet inn et omfattende biobankmateriale fra pasientene, blant annet vevsprøver, immunceller fra perifert blod, plasma, serum, feces og urinprøver. Videre har vi etablert laboratoriemetoder som gir mulighet for et avansert utvalg av analyser. Samtidig har vi innhentet og kvalitetssikret de sentrale kliniske data, inkludert radiologisk respons, overlevelse, bivirkninger og livskvalitet. En slik kombinert tilgang til pasientopplysninger, biobankmateriale og avanserte laboratoriemetoder gir en unik mulighet til å finne markører for å forutsi hvem som har nytte av behandlingen, og hvem som kun får bivirkninger.

Natural killer (NK) celler spiller en sentral rolle i vårt medfødte immunforsvar og kan drepe kreftceller. Det viser seg også at NK-cellene utvikler seg gjennom vår levetid, påvirkes av miljøet og samvirker med T-celler og andre immuncelletyper. Dette fører til at hvert enkelt individ har sin personlige NK-celle signatur, og at denne kan endres gjennom en kreftsykdom.

Problemstilling                                                             

Immunterapi mot kreft gir langtidsoverlevelse for noen pasienter, mens andre ikke har noen effekt.  Vi vil i dette forskerlinjeprosjektet undersøke hvordan pasientenes NK-celler påvirkes av kreft og kreftbehandling, og om deres individuelle NK-celle signatur kan brukes til å forutsi effekten av cellegift og immunterapi.

Mål og metode       

Prosjektet har 3 delmål:

  1. Undersøke hva som kjennetegner NK-cellenes fenotype og funksjon i pasienter med metastatisk brystkreft
  2. Undersøke om pasientenes NK-celle signatur endres av immunogen cellegift alene, eller i kombinasjon med immunterapi
  3. Undersøke om pasientenes NK-celle signatur predikerer effekt av cellegift +/- immunterapi

Metode

  • Høyoppløselig profilering av NK-celler fra perifert blod med flow cytometri (opptil 24 markører) og CyTOF (40 markører)
  • Funksjonell test av aktiverte NK-celler med flow cytometri
  • Dataanalyse med bioinformatiske algoritmer egnet for å identifisere individuelle signaturer, basert på data fra flow cytometri og CyTOF
  • Sammenholde NK-celle signaturer før, under og etter behandling med immunogen cellegift +/- immunterapi
  • Sammenholde pasientens kliniske respons, bivirkninger og livskvalitet med deres individuelle NK-celle signaturer

Studentens arbeidsoppgaver

  • Cellekultur, aktivering av NK-celler
  • Flow cytometri: Farging av celler med antistoffer, kjøre prøver på flow cytometer, analysere resultater
  • CyTOF: Bidra ved laboratorieassay og dataanalyse
  • Dataanalyse med bioinformatiske algoritmer egnet for å identifisere individuelle signaturer, basert på data fra flow cytometri og CyTOF
  • Sammenholde NK-celle signaturer før, under og etter behandling med immunogen cellegift +/- immunterapi
  • Sammenholde pasientens kliniske respons, bivirkninger og livskvalitet med deres individuelle NK-celle signaturer

Om forskningsmiljøet

Vi har et sterkt miljø for translasjonsforskning, med kombinert kompetanse i utprøvende kreftbehandling, immunologi og laboratorieteknikker og datanalyse. Prosjektene ledes av overlege Jon Amund Kyte, som er leder for Seksjon for eksperimentell kreftbehandling og Forskningsgruppeleder ved Seksjon for kreftimmunologi. ALICE og ICON-studiene gjennomføres ved Utprøvningsenheten (ledes av Kyte). Dette er Norges største enhet for fase I/II-studier («first in man»).

Studenten vil arbeide i Kytes forskningsgruppe ved Seksjon for kreftimmunologi hvor Kyte vil være medveileder. Hovedveileder vil være Claire Dunn, som er forsker i Kytes gruppe og har lang erfaring fra sterke forskningsmiljøer i Storbritannia og USA, samt fra forskningsdelen av Roche i Sveits. Dunn har vært veileder for fire MD- og masterstudenter. Kyte har vært hovedveileder for en forskerlinjestudent, og er/har vært hovedveileder for fire ph.d.-stipendiater. Karl Johan Malmberg er professor ved UiO og vil være universitetstilknyttet medveileder. Kytes forskningsgruppe har kombinert immunologi- og klinisk ekspertise.  I tillegg til gruppens leder er det 12 ansatte: 3 forskere, 3 postdoktorer, 2 MD ph.d.-stipendiater og 4 ingeniører.

Sentrale samarbeidspartnere i forhold til ALICE- og ICON-studiene: Bjørn Naume (brystkreftonkologi), Hege Russnes (patologi), Vessela Kristensen (kreftgenetikk), Janne Lehtio (proteomikk), Sine Hadrup (T celle studier).

Emneord: Translasjonsforskning, Biostatistikk, Blod og immunologi, Celler og molekyler, Kreft
Publisert 17. feb. 2021 16:50 - Sist endret 17. feb. 2021 17:22