Kan vi stoppe aldringsprosessen ved å påvirke NAD+-mitofagiaksen?

Hva er effekten av NAD+ i aldringsprosessen? Vil behandling med NAD+ påvirke livslengde og sunnhet i aldring?

Bakgrunn

Aldring er den mest fundamentale utfordringen for mennesket. Vi blir alle gamle, men spørsmål om hvorfor noen blir veldig gamle, mens andre ikke blir det, og hvorfor noen har en sunn og aktiv alderdom, imens andre ikke får mulighet for det, er vi ikke sikre på. Med økt alder kommer også utvikling av en rekke sykdommer, slik som skrøpelighet, kreft og flere nevrodegenerative sykdommer. Den globale populasjonen av eldre anslås å øke betydelig i dette århundret; innen år 2100 vil 25% av verdens befolkning være over 65 år gamle. Dette representerer en internasjonal bekymring på grunn av de alvorlige sosioøkonomiske og helsemessige utfordringene knyttet til aldring – og er med å vise hvorfor forskning på nettopp aldring er så sentralt. I dette studiet vil vi bruke modeller for den premature aldringssykdommen Werner syndrom. Werner syndrom skylles mutasjoner i genet WRN, hvilket resulterer i at når pasientene kommer i tenårene, vil de begynne å vise tegn på akselerert aldring. Dette inkluder blant annet at håret blir grått og tynt, utvikling av atrofi og katarakt. Utover dette viser pasientene også tendens til utvikling av metabolske sykdommer som diabetes, dyslipidemi og fettlever.

Bildet kan inneholde: blå, grønn, lys, elektrisk blå, teknologi.
Dag 10. NGN2 nevroner. Paula Rocktaschel/Oxford. EF Fang-gruppen.

NAD+ er en sentral metabolitt involvert i produksjon av cellulær energi, genomisk stabilitet, mitokondriell homeostase, stressresponser og celleoverlevelse. Flere NAD+-avhengige enzymer er involvert i genomisk stabilitet og cellenes motstandsdyktighet mot stress. Nye funn fra oss og andre viser at nivået av NAD+ er lavt ved normal aldring og patologisk aldring, slik som Werner syndrom. Mitokondriene er cellens kraftverk og det er derfor viktig å opprettholde en sunn mitokondriell bestand, hvilket innebærer funksjonell gjenkjennelse og nedbrytning av mitokondriene via mitokondriell autofagi (mitofagi). Vår forskning viser at NAD+ kan regulere mitofagi slik at levetid og sunn aldring opprettholdes i dyremodeller. Vår forskning på flere forskjellige organismer avslører sentrale roller for NAD+ og relaterte metabolitter i tilpasningen av den cellulære mekanismen i cellens energi kraftverk – mitokondriene. Fang gruppen har vært/er aktivt involvert i translasjonelle studier hvilket deres deltagelse i flere enn 5 NAD+-relaterte kliniske studier viser.

Problemstilling

Ved å forstå mekanismene bak effekten av NAD+-forløper behandling kan vi bedre forstå aldringsprosessen, hvilket vil føre til nye tilnærminger for å fremme sunn aldring og for behandling av en rekke aldersrelaterte sykdommer, samt for tidlig aldring.

Mål og metode

I dette overordnete prosjektet har vi to sentrale problemstillinger. Vi vil undersøke effekten av behandling med NAD+-forløpere på dyremodeller med Werner syndrom, nemlig nematoden C. elegans og bananfluen D. melanogaster. Her vil vi se på hvordan behandling påvirker livslengde og sunnhet i aldring.

Vi vil også undersøke primære hudceller fra Werner syndrom pasienter og friske kontroller etter behandling med NAD+-forløpere. Her vil vi undersøke effekten av NAD+-forløper behandling på cellesyklus og celledød, som er endret i cellene fra Werner syndrom pasienter. Dette vil gi oss en idé om hva den underliggende mekanismen for NAD+ er i flere ulike organismer.

Studentens arbeidsoppgaver

  • Lære å jobbe med enten D. melanogaster eller C. elegans samt primære celler i kultur.
  • Kvantifisering av NAD+-nivåer i ulike prøver:
    • bruke et kommersielt kit og sende prøver til massespektrometrisk analyse
  • Levetid og helsespenn i Werner syndrom bananfluene eller rundormene:
    • behandle Werner-modellene med NAD+-forløpere, etterfulgt av evaluering av levetid og helsespenn
  • Flueprosjekt:
    • Undersøke effekten av ulik alder og genetikk på tarmens stamcelle populasjon, funksjonen av tarmen over tid/alderdom, og se på effekt av NAD+ forløpere
  • Ormeprosjekt:
    • Undersøke effekten av ulik alder og genetikk på telomerlengde og mitokondriell DNA mengde, samt se på effekt av NAD+ forløpere.
  • Studier på humane cellelinjer:
    • I både flue- og ormeprosjektet vil det være mulig også å jobbe med primære humane celler og undersøke cellesyklus og telomerlengde, samt å se på effekt av NAD+ forløpere.

Studenten vil få omfattende trening i bruk av rundormen C. elegans og bananfluen D. melanogaster i samarbeid med en senior postdoktor.

Det er et mål at studenten skal presentere en poster (med mulighet for å holde en kort muntlig presentasjon) ved en nasjonal konferanse.

I tillegg til å oppfylle Forskerlinjens krav om å publisere en artikkel hvor studenten er førsteforfatter, fagfellevurdert et internasjonalt tidsskrift, er det muligheter for å skrive en oversiktsartikkel over et relatert emne.

Om forskningsmiljøet

Fang-gruppen er lokalisert til Akershus universitetssykehus, og er sammensatt av 5 postdoktorer, en ERASMUS-student og tre frivillige. Vi kommer fra 7 land, og dermed vil du øyeblikkelig være involvert i et veldig profesjonelt og internasjonalt forskningsmiljø. Evandro F. Fang vil være hovedveileder for prosjektet, Hilde Loge Nilsen (Ahus) eller Tor Erik Rusten (DNR) vil være medveileder.

Vi er en verdensledende forskningsgruppe innen studier av NAD+ og mitofagi ved aldring og Alzheimers sykdom (Nature Neuroscience 2019; Cell Metabolism, Nature Comm 2019). De fleste av de tidligere kandidatene til Dr. Fang fikk publisert minst 1 oversiktsartikkel og hadde 1-5 artikler med medforfatterskap.

Fang-gruppen har sterke nasjonale og internasjonale samarbeid, der sistnevnte inkluderer et fortsatt samarbeid med PI-er ved National Institute on Aging (UAS), Oxford, Cambridge, Imperial College London, Harvard, Johns Hopkins University m.fl.

De(n) potensielle forskerlinje kandidaten(e) vil ha mulighet til å delta på minst en internasjonal konferanse for å utvide sin horisont, og gradvis bygge opp sine internasjonale nettverk.

Vi er et aktivt og produktivt internasjonalt anti-aldringsforskerteam. Vi jobber hardt og vi feirer når vi kan!

Emneord: Laboratorieprosjekt, Aldring og helse, Celler og molekyler, Eldre, forebygging, Stamceller, Hjerne og nervesystem
Publisert 31. jan. 2020 15:43 - Sist endret 31. jan. 2020 15:43