Karakterisering av gener og molekylære mekanismer ved medfødte hjernemisdannelser

Vårt fokus er pasienter med spesifikke hjernemisdannelser. Vi påviser sykdomsgivende mutasjoner i gener som hittil ikke er kjent å forårsake sykdom, og benytter modellorganismer for å studere mekanismer som fører til pasientenes kliniske fenotyper.

Bakgrunn

Nesten alle humane celler har primære cilier. Den primære cilien er involvert i signaloverføring i cellen. Den registrerer signaler fra det ytre miljøet og koordinerer cellens respons. Ciliedefekter forårsaker ciliopatier, en sykdomsgruppe som kan påvirke de fleste organer og vev i kroppen. Hjernemisdannelsene beskrevet i ciliopatier er mangfoldige og kan omfatte migrasjonsforstyrrelser eller fravær av store hjernestrukturer.

Problemstilling

Vi fokuserer på pasienter med hjernemisdannelser som mest sannsynlig er forårsaket av defekte cilier, hvor ingen sykdomsgivende mutasjoner ble påvist ved undersøkelser med diagnostiske genpaneler. Disse undersøkelsene analyserer 158 gener som er dokumentert å forårsake ciliopatier når de er mutert.

  • Vi påviser "nye sykdomsgener" (dvs. gener som ikke tidligere er vist å forårsake sykdom hos menneske når de muteres).
  • Vi karakteriserer strukturelle og funksjonelle ciliedefekter forårsaket av de påviste mutasjonene.
  • Vi studerer hjernefenotyper i CRISPR/Cas9-muterte sebrafisk.

Vår multidisisplinære tilnærming legger til rette for å identifisere nye sykdomsmekanismer som forårsaker medfødte hjernemisdannelser og gir ny kunnskap om hvordan ciliedefekter forårsaker de kliniske fenotypene.

Mål og metode

  • Identifisere "nye sykdomsgener" ved utvidete analyser av Whole exome sequencing (WES)-data fra pasienter med komplekse hjernemisdannelser.
  • Studere strukturelle og funksjonelle ciliedefekter forårsaket av de identifiserte mutasjonene ved å manipulere genuttrykk i fibroblaster fra pasientene (RNAi og ekspresjonskonstrukter).
  • Verifisere "nye sykdomsgener" ved å finne flere pasienter med mutasjoner i genene vi studerer. Potensielle "nye sykdomsgener" screenes i en kohort av pasienter med ciliopatier som er samlet inn av våre internasjonale samarbeidspartnere.
  • Studere sykdomsmekanismer ved å innføre mutasjoner i zebrafisk ortologer til nye sykdomsgen-kandidater og videre karakterisere hjernefenotyper i sebrafisklarvene.

Studentenes arbeidsoppgaver

  • Analysere WES-data. På grunn av det høye antallet genetiske varianter som påvises ved denne tilnærmingen, er sammenligningen av data fra pasient og foreldre viktig for de bioinformatiske analysene. Studenten vil få opplæring i WES-data analyse og utføre dette arbeidet i nært samarbeid med medlemmer av forskningsgruppen.
  • Studere funn i pasientmaterialet in silico (prediksjon av patogenisitet og struktur) og utforske hypoteser om deres molekylære konsekvenser i in vitro-eksperimenter. Disse gjennomføres i celler etablert fra pasientene og i celler som er tilgjengelige gjennom samarbeidspartnere.
  • Bidra i tolkningen av resultater fra komplementære kliniske, biokjemiske, nevrofysiologiske og nevroimaging-undersøkelser for å opparbeide en fullstendig beskrivelse av pasientens kliniske fenotype.

Om forskningsmiljøet

Prosjektet gjennomføres i professor Eirik Frengens forskningsgruppe ved Avdeling for medisinsk genetikk (AMG, UiO/OUS). Studenten vil bli veiledet av Frengen (hovedveileder) og Dr. D. Misceo (medveileder). Ytterligere medlemmer i Frengens gruppe: 1 forskningstekniker, 3 doktorgradskandidater, 1 forskerlinjestudent. Frengen har veiledet 7 doktorgradskandidater og over 20 master- og forskerlinjestudenter.

Den kliniske sammenstillingen og evalueringen av pasientene utføres av klinikere ved vår avdeling, og videre kliniske undersøkelser blir koordinert av dem. I tillegg er det etablert samarbeid med verdensledende eksperter på ciliopatier.

For tiden jobber mer enn 30 postdoktorer, ph.d.- og masterstudenter ved AMG, noe som viser at AMG har et godt læringsmiljø.

Vårt miljø er tverrfaglig, internasjonalt, ungt og ambisiøst. Vi ser frem til å veilede nye studenter.

Her finner du mer informasjon om Frengens forskningsgruppe, ta kontakt Eirik Frengen eller Doriana Misceo hvis du har spørsmål!

Emneord: Laboratorieprosjekt, Arv og gener, Barn og ungdom, Celler og molekyler, Hjerne og nervesystem, Livsvitenskap
Publisert 14. aug. 2019 13:46 - Sist endret 14. aug. 2019 13:59