Lymfekreftpasienter som får tilbakefall - hvorfor og hva kan vi gjøre med det?

Mange pasienter med lymfekreft kan kureres med en kombinasjon av  anti-CD20 monoklonalt antistoff  (rituximab) og kjemoterapi. Men særlig pasienter som får tilbakefall innen 2 år etter diagnosen har dårlig prognose. For disse pasientene er det behov for ny behandling.

Bakgrunn

I den gryende persontilpassede medisinens tid vil vi benytte oss av resultater fra to store sekvenseringsprosjekt som er gjort på diffus storcellet B-cellelymfom og follikulært lymfom i gruppen. Vi har utført DNA exomsekvensering (alle kodende gener) av 37 pasienter med diffust storcellet B-cellelymfom der 20 fikk tilbakefall etter førstelinjebehandling, og 42 pasienter med follikulært lymfom hvor 22 pasienter transformerte til diffus storcellet B-cellelymfom. I disse prosjektene har vi ved hjelp av bioinformatiske verktøy funnet mutasjoner i gener som potensielt kan være viktige for tilbakefall og behandlingsresistens. For å konkludere hvorvidt endringer i nettopp disse genene eller signalveiene er årsak til at kreftcellene blir behandlingsresistente, må dette testes.

Vi har også tilgang på teknologi som kan benyttes til  å screene cellulære effekter av et hundretalls ulike medisiner. Her kan vi teste hvorvidt andre medikamenter kan virke på celler fra behandlingsresistente pasienter eller på celler med mutasjoner som potensielt kan være viktige for sykdomsutviklingen.

Problemstilling

Vi ønsker å finne nye medikamenter for behandlingsresistente pasienter. Gruppen har tilgang til materiale fra pasienter og disse kreftcellene skal dyrkes og et storskala screen med kjente medikamenter skal testes. I tillegg vil vi inkludere helt nye medikamenter vi har tilgang til direkte fra samarbeidspartnere.

Vi vil benytte resultatene fra sekvenseringstudiene og undersøke om mutasjoner i gener eller grupper av gener kan spille en rolle for hvilke behandling pasienten bør få. Vi vil også benytte cellelinjemodeller der vi med CRISPR kan påføre cellelinjene de samme mutasjonene vi har funnet i sekvenseringsprosjektene. De muterte cellene kan sammenlignes med den opprinnelige cellelinjen som gjør det mulig å detektere konsekvensen av en enkelt mutasjon i dette cellesystemet. Potensielle medikamenter eller kombinasjoner av medikamenter kan videre testes i musemodeller - både cellelinjemodeller og modeller laget fra pasientmateriale.

Mål og metode

De overordnede målene er å finne ut om mutasjoner fører til behandlingsresistente kreftceller. Dette gjøres ved:

  • CRISPR-geneditering for å lage egne modeller for mutasjonene
  • Flow cytometri
  • Immunblotting
  • PCR

For å finne nye behandlingsmetoder for de resistente kreftcellene testes hundrevis av kjente medisiner i screen for å finne nye medikament som kan benyttes hos disse pasientene ved å:

  • Bruke  kreftceller fra behandlingsresistente pasienter og cellelinjene med mutasjoner laget med CRISPR, til å teste effekten av en rekke ulike medikamenter (hemmere).

Studentens arbeidsoppgaver

Studenten skal lære:

  • Designe og utføre eksperimenter
  • Tolke og analysere data
  • Bidra med videre utvikling av prosjektet
  • Artikkelskriving

Laboratorieteknikker studenten skal lære:

  • Dyrking av celler
  • Kjøre screen med hemmere/platebaserte assay
  • Teknikker som flowcytometri, immunblotting og PCR
  • CRISPR genomeditering

Om forskningsmiljøet

Gruppen har fokus på B-cellelymfom og studerer flere aspekter ved denne sykdommen. Metodene vi benytter inkluderer sekvensering, genetisk manipulering, CRISPR genomeditering, vevsarray, funksjonelle assay, fluoresence og massecytometri (CyTOF) og musemodeller. Et mål er å utvikle en bedre forståelse for hva som skjer når vanlige B-celler blir til lymfomceller og hvordan lymfomcellene oppfører seg i forhold til vanlige celler, og hvordan lymfomceller blir behandlingsresistente. Mer kunnskap rundt dette gjør det lettere å utvikle nye metoder for å diagnostisere lymfekreft, og på sikt nye medisiner som kan gi bedre behandling for lymfekreft.

Gruppen har allerede CRISPR-genediteringskompetanse og etablerte musemodeller. Forskerlinjestudenten vil bidra innenfor et større prosjekt og ikke være ansvarlig for etablering av nye modeller selv (men kan om ønskelig ta dyrekurs for å være med "hands on" på dyrestudiene). Studenten vil også få mulighet til å delta på nasjonale og internasjonale konferanser innefor fagfeltet.

Forskningsgruppeleder er førsteamanuensis June H. Myklebust. Postdoktor Thea Kristin Våtsveen og Baoyan Bai vil være veiledere på oppgaven. Gruppen er medlem av KG Jebsen senter for B-cellekreft og består av 12 personer (to professorer, en forsker, fire postdoktorer (2 er MD), fire stipendiater (2 er MD) og en ingeniør). I tillegg har gruppen tett samarbeid med lymfom-onkologene på sykehuset (Harald Holte, Arne Kolstad), bioinformatikk ved Universitetet (Ole Christian Lingjærde), og kjernefasiliteten for Genomikk. Veileder har også samarbeid med SciLifeLab (T.Helleday) på Karolinska Insitutet, der vi får tilgang til nye medikamenter. Miljøet har tidligere hatt en rekke masterstudenter

Vi jobber på Seksjon for kreftimmunologi, Institutt for kreftforskning på Radiumhospitalet (3. etasje i forskningsbygget). På gruppens side på OUS finner du gruppens medlemmer og våre nyeste publikasjoner.

Du er velkommen til å komme på besøk!

 

Emneord: Laboratorieprosjekt, Blod og immunologi, Celler og molekyler, Kreft
Publisert 10. sep. 2018 13:48 - Sist endret 8. feb. 2019 13:05