Bakgrunn
Selv med dagens behandling er det slik at opptil 25% av pasienter med leddgikt ikke når behandlingsmålet som er full remisjon eller lav sykdomsaktivitet. Dermed vil de over tid får destruksjon av leddene. Ingen av dagens medikamenter har god effekt hos flere enn 60% av pasientene og man må ofte prøve flere forskjellige typer behandling over tid uten at det finnes metoder som kan predikere effekten.
Problemstilling
Vi skal se på pasienter som har nyoppstått leddgikt og ta vevsprøver før og etter 12 ukers behandling med kombinasjonen methotrexat/TNF-hemmer. Da kan vi sammenligne pasienter som har veldig god respons med pasienter som nesten ikke har respons - vi lager altså maksimal kontrast mellom gruppene. Når vi får de molekylære profilene forventer vi:
- å kunne predikere respons før vi starter behandling
- å finne profiler som viser at pasienten bør bytte til et annet medikament eller
- å finne profiler som kan sette oss på sporet til et nytt legemiddelmål
Vi har erfaring med utvikling av nye legemiddelmål allerede, så du vil ikke bare komme inn i et miljø som driver helt i fronten på forskning ved terapisvikt, men som også har betydelig innovasjonserfaring.
Mål og metode
Nå er det blitt mulig å analysere genuttrykket på flere nivåer i enkeltceller som tas ut fra betent vev. Denne teknologien heter single-cell multi-omics og den gir oss et bilde av genuttrykket i hver enkelt celle. Disse profilene vil vi validere i større kohorter med forenklede, mer kostnadseffektive metoder og bruke avansert statistikk i forsøket på å predikere terapieffekt.
De molekylene som ser spesielt interessante ut («druggable») skal vi kartlegge ved å visualisere dem i vevsprøver (spatial transcriptomics og immunhistokjemi).
Vi skal også bruke korttidskulturer fra reseksjonsmateriale, som vi allerede bruker til validering av et legemiddelmål vi utvikler og vil bruke til validering av nye målkandidater.
Vi bruker også musemodeller for artritt. I en slik modell holder vi nå på med såkalt «repurposing» av et legemiddel som feilet som kreftterapi, men som kan ha effekt i artritt. Det har altså allerede vært igjennom fase I utprøving og i neste trinn skal det testes i de humane korttidskulturene fra leddgiktspasienter.
Studentens arbeidsoppgaver
Vi ønsker at du er en del av teamet og tar del i disse arbeidsoppgavene:
- organisere innsamling av vevet sammen med ansvarlig revmatolog ved Diakonhjemmet
- gjøre enzymbehandling av vevet og kontrollere kvaliteten på cellene før innmerking og sekvensering
- kartlegge vevsuttrykk og aktiveringsstatus for resistensrelatert molekyler
- etablere cellekulturer fra slikt pasientmateriale
- modulere aktiveringsstatus i slike kulturer
Om forskningsmiljøet
Du skal velge vårt prosjekt hvis du vil være med på translasjonsforskning som går to veier, først når vi overfører kliniske observasjoner (respons/ikke respons) til laboratoriebenken og overfører funn fra laboratoriebenken til klinisk praksis, enten fordi vi kan effektivisere bruken av eksisterende legemidler eller fordi vi kan bidra til å drive frem nye. Du skal også velge vårt prosjekt hvis du er interessert i god innovasjon. Vi er del av UiO:Life Science SPARK program, en mentorordning for gründere.
Du vil bli veiledet av Guttorm Haraldsen, medveileder vil være Olav Sundnes. I gruppen har vi tre doktorgradsstipendiater, en av dem arbeider allerede med det aktuelle prosjektet, og vi har flinke bioingeniører. Vi har nettopp flyttet inn i 3. etg. i laboratoriebygget (A-blokka) på Gaustad. Jeg har veiledet 2 forskerlinjestudenter, 14 stipendiater til doktorgrad, 12 postdoktorstipendiater og 4 hovedfag/masterstudenter. 3 doktorgradsstudenter har fått Kreybergprisen for eksperimentell patologi (2008, 2012, 2020).
Vi har et godt faglig og sosialt miljø, og du vil få opplæring og veiledning i alle metoder og teknikker.
Eksterne samarbeidspartnere:
- Espen Haavardsholm, forskningssjef, Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet
- Hilde Berner Hammer, overlege, Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet
- Sarah Teichmann, Head of Cellular Genetics, Wellcome Sanger Institute, Cambridge, UK
- Chris Siebel, Genentech Inc, South San Francisco