Esguerras forskningsgruppe på Norsk senter for molekylærmedisin (NCMM) bruker sebrafisk til å studere menneskets sentralnervesystem, altså hjernen og ryggmargen, og tilhørende sykdommer som epilepsi, schizofreni og autisme.
De håper at bedre forståelse av mekanismene som fører til disse sykdommene skal lede til nye medisiner som kan behandle dem.
Som fisk, så også menneske
– Den største fordelen med sebrafisk er at de er gjennomsiktige de første ukene av livet, forklarer Esguerra. – Det betyr at vi forskere kan se indre organer som for eksempel hjernen. Vi kan derfor måle hjerneaktiviteten i fisk som beveger seg fritt.
– Vi kan se på hvilke mønstre i hjerneaktiviteten som oppstår ved forskjellig type adferd, det være seg når de fanger byttedyr eller når de har kramper på grunn av anfall, fortsetter hun.
Å studere sebrafisk hjelper forskerne å forstå hvordan både menneskehjernen fungerer, både i friske og syke.
– Sebrafisk og mennesker er faktisk ganske like når det kommer til genetikk og nevrologi, sier Esguerra.
Kanskje vil du bli overrasket over hvor mye sebrafisk og mennesker har til felles. Ser vi på fysiologien ser vi at sebrafisk har alle de samme organene som mennesker, bortsett fra lunger og livmor. Ser vi på genetikken vet vi at om lag 70 % av menneskets gener har et tilsvarende gen hos sebrafisk. Hvis vi sammenligner gener koblet til sykdom er overlappen faktisk enda større. For eksempel har sebrafisk en ekvivalent kopi av 88 % av de genene som øker risikoen for schizofreni hos mennesket.
Å legge til eller fjerne gener for å forstå epilepsi
Esguerra har vært involvert i en serie studer som bruker sebrafisk til å studere nevrologiske sykdommer.
– Før jeg kom til Oslo var jeg en av lederne i et prosjekt som brukte sebrafisk til å identifisere et nytt gen involvert i feberkramper. Feberkramper rammer 2-4 prosent av alle barn, og kan også kobles til epilepsi. Når genet vi fant skrus på produserer det et protein kalt Syntaxin 1B. Syntaxin 1B er del av et større proteinkompleks som er nødvendig for at nervecellene kan skille ut nevrotransmittere, det kjemiske signalet de bruker til å kommunisere med hverandre. Vi fant at hvis vi fjernet dette genet fikk fisken de samme symptomene som mennesker. De fikk spontane anfall som økte i alvorlighetsgrad dersom vi også simulerte feberlignende betingelser, forteller hun
Dette tydet på at feil i Syntaxin 1B kan være med på å starte anfall også hos mennesker. Ideen støttes også av andre observasjoner. Esguerra forteller:
– Genene for Syntaxin 1B har nesten helt identisk sekvens hos menneske og sebrafisk. Vi så at sebrafisk uten dette genet ble kurert dersom vi skrudde på igjen produksjonen av Syntaxin 1B. De ble derimot ikke kurert om de fikk Syntaxin 1B-gen fra en epilepsipasient.
Disse funnene kan tyde på at det var noe i veien med pasientens Syntaxin 1B, og at dette forårsaker sykdommen. Syntaxin 1B kan derfor være et bra mål når man skal utvikle nye medisiner for behandling av anfall.
– Her i Oslo bygger vi videre på dette arbeidet, sier Esguerra. Vi bruker sebrafisk til å undersøke en rekke forskjellige gener koblet til epilepsi hos mennesker. Det vil hjelpe oss til å forstå hvilke gener som har mest effekt for forskjellige aspekter av sykdommen. For eksempel, vil mutasjoner føre til større sannsynlighet for å utvikle sykdom, eller til mer alvorlige symptomer?
– Parallelt med dette samarbeider vi med forskere på Universitetet i Luxembourg om å bruke fiskemodeller for epilepsi til å teste om utvalgte gener kan gjøre mennesker mer resistent mot gitte typer anfall. Vi har nye data som tyder på at vi klarer å identifisere gener som beskytter mot anfall, sier Esguerra.
Vurdering av medikamenter for behandling av en sjelden nyfødtsykdom
En annen fremgangsmåte Esguerras forskergruppe benytter er å introdusere mutasjoner kjent for å forårsake sykdom inn i de tilsvarende genene hos sebrafisk. De får da sebrafiskmodeller for disse sykdommene, og fisken brukes til å lete etter egnet behandling. Når de finner virkestoff som ser ut til å lette symptomene i fiskemodellen kan de vurderes for behandling av mennesker.
Nylig undersøkte de potensielle medisiner for behandling av Dravet syndrom, en alvorlig og ødeleggende form for epilepsi som rammer nyfødte og barn.
– Vi klarte å vise at flere medisiner virket akkurat like bra i våre fiskemodeller som i pasienter som var med i kliniske forsøk. En medisin, fenfluramine, er nå til godkjenning hos U.S. Food and Drug Administration (FDA), og vi har vist at den modifiserer sykdommen også hos våre sebrafisk. Ikke bare reduserer den antall anfall kraftig, den korrigerer også hjernedefekter assosiert med anfallene, forteller Esguerra.
Siden denne typen epilepsi er sjelden, og det er vanskelig å rekruttere nok pasienter, er slike studier vanskelige å gjennomføre hos mennesker. I tillegg må data samles over lang tid, ofte flere år eller lenger. Sikkerhet og effekt hos mennesker vil selvsagt bli studert på et senere stadium. Esguerra håper funn fra hennes gruppe vil kunne fungere som en guide til fremtidige studier på pasienter.
Sebrafisk brukt i kreftstudier
Sebrafisk er ikke bare nyttige i studer av nevrologiske sykdommer.
– Sebrafiskens embryoer og larver er små. De er derfor supre verktøy når storskala screening brukes til å svare på fundamentale biologiske spørsmål, sier Esguerra.
For eksempel, ved å bruke bare noen få skåler med kultur er det mulig å teste hundrevis av medikamenter for toksisitet og effekt på utvalgte organer. Simultant.
– På samme måte kan vi screene mange forskjellige genetiske mutasjoner for å se hvilke som er involvert i vekst, utvikling, helse og sykdom, forklarer Esguerra. Som nevnt har mange gener identifisert hos fisk vist seg å ha tilsvarende rolle hos mennesker.
Denne allsidigheten gjør at forskere over hele verden nå bruker sebrafisk til å studere mange forskjellige sykdommer hos mennesket, inkludert muskeldystrofi, døvhet, Parkinsons sykdom og type 1 diabetes.
Sebrafisk kan også bli brukt som dyremodell for en av de største dødsårsakene hos mennesket: kreft. Et eksempel er sebrafiskmodeller for det som kalles pasientderivert xenograft (PDX). Her blir sebrafisk injisert med kreftceller, som danner kreftsvulster i fisken. Forskerne bruker så fisken til å se på hvordan fullt utviklede kreftsvulster reagerer på forskjellige nye behandlingsregimer. Sammenlignet med studier der kreftcellene dyrkes i skål på laben gir disse modellene forskerne mulighet til på studere kreftceller i et miljø som ligner mer på det de vanligvis gror i hos mennesker.
Kommer til å bli mer populær
Om fiskens potensiale i fremtiden sier Esguerra:
– Sebrafisk har så mange praktiske fordeler at jeg tror populariteten deres som forskningsverktøy bare vil øke. Jeg tror og at en stor andel av medikamentene som blir oppdaget ved bruk av sebrafisk vil bli testet i kliniske forsøk.
Andre dyremodeller har sine egne fordeler, men Esguerras forskningsgruppe håper flere vil oppdage de fantastiske mulighetene sebrafisken gir som modellorganisme, at de vil inkludere dem i sine egne verktøykasser for forskning og at dette vil føre til svar på viktige spørsmål innen biologi.
Kjernefasilitet for sebrafisk
I tillegg til å lede sin egen forskningsgruppe er Esguerra leder for universitetets kjernefasilitet for sebrafisk, som er plassert på NCMM. Fasiliteten hjelper andre forskere, som ikke har den nødvendige ekspertisen, med å gjennomføre eksperimenter på sebrafisk.
Denne saken ble første gang publisert på forskning.no sine engelske sider, sciencenorway.no: The fish helping scientists to understand the human brain
Les mer
– Camila Vicencio Esguerra
– Esguerras forskergruppe
– Forskerprofil (English)
– Kjernefasilitet for sebrafisk