13 spesielle gener knyttet til epigenetiske endringer i kreftprøver

Det er et stort engasjement globalt for å redusere belastningen kreft utgjør for enkeltpersoner og samfunnet. Ifølge Kreftregisteret ble det ved utgangen av 2020 registrert 35 515 nye krefttilfeller i Norge, og mer enn 300 000 mennesker levde allerede med en diagnose. Å utvikle kunnskap om årsakene til kreft og underliggende prosesser, er en avgjørende folkehelseprioritering. 

Ved NCMM (Norsk senter for molekylærmedisin) har forskere undersøkt 19 krefttyper for å identifisere de potensielle molekylære aktørene som regulerer avvikende DNA-metylering, en epigenetisk modifikasjon på DNA knyttet til regulering av genuttrykk. De så en sammenheng mellom ekspresjon av 13 transkripsjonsfaktorer (TF-er), spesielle proteiner som binder seg til DNA-et på spesifikke TF bindingsseter (TFBS-er) for å kontrollere genuttrykk og DNA-metyleringsnivåer i nærheten av disse setene. Hver av disse 13 TF-ene er valgt ut basert på tilknytningen de har til endringer i DNA-metyleringsnivåer i minst to krefttyper
 

Sammenhengen mellom transkripsjonsfaktorer og DNA-metylering i kreftprøver

I menneskekroppen pågår det til stadighet utallige genprosesser som involverer DNA-et vårt og muliggjør en sunn utvikling. En av disse prosessene kalles DNA-metylering – en mekanisme som er knyttet til reguleringen av genuttrykk i cellene. Avvikende genuttrykksmønstre er knyttet til flere sykdommer, inkludert kreft.  

— DNA-metylering er en naturlig prosess forbundet med kontroll av genuttrykk. I normale tilfeller ser vi et bestemt mønster av DNA-metylering, men dette kan endres av kreftceller som deretter viser uvanlige (avvikende) mønstre, forklarer forskeren Roza Berhanu Lemma. 

Lemma, som er forsker i forskningsgruppen til Anthony Mathelier ved NCMM, og kollegaene hennes har studert samspillet mellom DNA-metyleringsmønstre og genuttrykk i transkripsjonsfaktorer i kreftprøver.

—  Avvikende DNA-metyleringsmønstre observeres ofte hos kreftpasienter. Vi ønsket å finne ut hva som var mekanismen for dysreguleringen, og se om det var transkripsjonsfaktorer involvert i moduleringen av prosessen, forklarer Lemma. 

Forskere fant 13 spesielle gener knyttet til DNA-metyleringsmønstre i kreftprøver

 

Lemma og kollegaene utviklet en beregningsramme for utføring av statistiske analyser av forholdet mellom transkripsjonsfaktorer og DNA-metylering, der de brukte pasientspesifikke data fra kreftgenomatlaset (TCGA) sammen med informasjon om DNA-bindinger for humane transkripsjonsfaktorer fra UniBind, en egenutviklet database. 

De fant 13 transkripsjonsfaktorer med uttrykksnivåer som korrelerte med mengden av DNA-metylering rundt bindingsstedene på DNA-et. Blant disse 13 transkripsjonsfaktorene er de fleste av dem «pionerfaktorer». Det vil si at de har en spesiell evne til å binde seg til områder av DNA-et som ellers er utilgjengelige og metylerte.

Potensialet i teamets funn  

 

Teamets funn har potensial til å gi en bedre kreftdiagnose og/eller -prognose. 

—    Vi identifiserte spesielle egenskaper mellom disse transkripsjonsfaktorene og DNA-metyleringsmønstrene nær bindingsstedene for transkripsjonsfaktorene. Én tilnærming kan være å bruke DNA-metyleringsmønstrene som reguleres av disse transkripsjonsfaktorene som potensielle biomarkører, forklarer Lemma 

 

— Ved hjelp av denne måten å forske på bidrar vi med ytterligere kunnskap, slik at vi i fremtiden kan utnytte distinkte epigenetiske profiler av kreften til å undersøke mulige terapeutiske tilnærminger, sier hun.

 

Denne studien gir belegg for medvirkning av spesifikke gener i endringen av en viktig epigenetisk markør i kreft. Denne typen funn kan være avgjørende for å synliggjøre de biologiske aspektene ved tumoratferd, funksjon og identitet. Likevel vil det være nødvendig med fremtidige undersøkelser for å forstå hvordan denne prosessen er forbundet med omkoblingen av nettverk for genregulering i kreftceller.
 

Kontakt

Roza Berhanu Lemma 

Les mer

Pioneer transcription factors are associated with the modulation of DNA methylation patterns across cancers - Epigenetics & Chromatin journal

Anthony Mathelier research group - Computational Biology & Gene Regulation