Brobygging for NCMM – slik bidrar nasjonale og internasjonale samarbeid til å drive forskningen vår fremover

Nasjonale og internasjonale samarbeid spiller en viktig rolle for NCMM. For å belyse noen av disse forbindelsene har vi tatt en prat med Marieke Kuijjer, leder av Computational Biology and Systems Medicine Group hos NCMM, for å høre mer om samarbeidet hennes med professor Ola Myklebost ved Universitet i Bergen, og hvilke bånd hun har til Universitetet i Leiden i Nederland.

Biomarkør

 Biomarkører fra "one-leave-out" kryssvalideringsanalysen som reproduserbart er forbundet med legemiddelrespons. GSK.: GSK2126458, MLN.: MLN2238, Trip.: Triptolide.

Foto av Marieke smiler
Dr Marieke Kuijjer. Foto: Oda Hveem

Nasjonale og internasjonale samarbeid spiller en viktig rolle for NCMM, idet vi ønsker å styrke forbindelsene vi har til Norges universitets- og forskningsmiljøer utenfor Oslo og utover. 

For å belyse noen av disse forbindelsene har vi tatt en prat med Marieke Kuijjer, leder av Computational Biology and Systems Medicine Group hos NCMM, for å høre mer om samarbeidet hennes med professor Ola Myklebost ved Universitet i Bergen, og hvilke bånd hun har til Universitetet i Leiden i Nederland.

Du har tidligere samarbeidet med NCMM-styremedlem Ola Myklebost, som er professor ved Universitetet i Bergen, på enkelte prosjekter. Kan du fortelle litt mer om hvordan dette samarbeidet kom i stand?

Jeg har kjent Ola en stund – vi samarbeidet da jeg hold på med doktorgraden, siden vi var med i det samme europeiske nettverket for fremragende forskning – EuroBoNet. I det nyeste samarbeidet vårt har Ola ledet et prosjekt sentrert rundt en større screening av en kreftmedisin, som involverte å teste ut medisiner som enten har fått FDA-godkjenning eller allerede brukes i kliniske studier, mot den sjeldne kreftformen liposarkom. Dette arbeidet var basert på 13 cellelinjer – et ganske stort antall for en såpass sjelden kreftform. Olas team gjennomførte legemiddelscreeningen og fant et par legemidler de ønsket å teste videre. De gjennomførte eksperimenter for å se hvor effektive disse legemidlene var i å drepe kreftceller, og hvilke mekanismer som var i spill. Etter dette har de testet to lovende legemidler in vivo, i pasient-avledede xenografter i mus, og én av dem viste seg å være veldig effektiv også der.

I den innledende forskningen Olas gruppe gjennomførte, fant de at responsen var ganske variabel på tvers av disse 13 cellelinjene. Dette tok oss videre til spørsmålet om hvorvidt det ville være mulig å finne biomarkører som kan indikere hvilke responser disse cellelinjene kan gi når de eksponeres for disse kreftlegemidlene. Hvis cellelinjenes respons på disse legemidlene var svært variabel, ville responsen trolig også være variabel hos pasientene. En av postdoktorene i Olas team har kompetanse innen bioinformatikk og gjennomførte en bioinformatikkanalyse der han undersøkte de forventede målene for disse legemidlene. Hun fant at de ikke korrelerte særlig godt med legelmiddelresponser på tvers av cellelinjene. Dermed tok Ola kontakt med meg og spurte om jeg kunne bli med på prosjektet og gjennomføre en screening på genomnivå for å hjelpe ham med biomarkøranalysen. 

Vi screenet alle genene og kontrollerte deretter om de var forbundet med legemiddelrespons. Selv om de kjente målene for legemidlene ikke korrelerte spesielt godt, fant vi at det for hvert av legemidene var en håndfull gener som korrelerte på en tydelig og positiv måte. Signalveiene disse responsene påvirket, ga også mening. For eksempel var det ett gen som spiller en rolle i glykolysen, som var en biomarkør for en respons på histondeacetylase-hemmere. Dette var noe vi forventet, ettersom vi allerede visste at denne signalveien var kjent for å spille en rolle i histonacetylering. 

Hva er planene for å utforske disse biomarkørene videre?

Når det gjelder veien videre herfra, håper vi at disse funnene en dag kommer til å testes i klinikken. Alle legemidlene som ble benyttet i screeningen, er godkjent for kreftbehandling, men ikke ennå for sarkomer. Noen har ganske kraftige bivirkninger, og må derfor testes grundig klinisk før de kan anses som trygge og effektive for sarkompasienter. Vi håper at biomarkørene vi har identifisert, kan testes i en klinisk setting, slik at de etter hvert kan brukes til å identifisere hvilke pasienter som kan respondere positivt på bestemte legemidler. 

Har du og Ola jobbet med andre sarkomprosjekter tidligere?

Ola var initiativtakeren bak NoSarC (Norsk sarkomkonsortium), som er et samarbeidsbasert forskningsprosjekt. Prosjektet har gjort det mulig for sarkomforskere og klinikker i hele Norge å utvikle en bio- og databank med ulike sarkomprøver som er innhentet fra hele landet. Med genomdataene og de kliniske dataene som er tilgjengelige via NoSarC, kan vi gjøre videre analyser ved hjelp av et verktøy som er utviklet av en av postdoktorene mine, Tatiana Belova. Verktøyet beskriver heterogenitet i en pasientpopulasjon med hensyn til genregulering. Tatiana har brukt verktøyet på ulike typer leiomyosarkomer og har funnet noen interessante signalveier. Vi er nå på det stadiet der vi er klare til å validere enkelte av funnene vi har gjort. Dataene som er samlet inn av Ola i forbindelse med NoSarC, er perfekte til dette formålet. Dette arbeidet er absolutt forskjellig fra arbeidet jeg nevnte tidligere med cellelinjer, ettersom det ikke omfatter legemiddelresponser, men gruppen vår bruker mange lignende teknikker. 

Hvordan skal dere gå frem med den videre utforskningen av de innledende funnene?

Fremover vil et logisk skritt for å videreføre dette arbeidet være å eksperimentelt validere heterogeniteten ved genreguleringen i disse signalveien. Tatiana har allerede validert noen av disse banene i en uavhengig leiomyosarkom-kohort i samarbeid med Priya Chudasama ved det tyske kreftforskningssenteret i Heidelberg (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ), som vi også skal samarbeide med for å gjennomføre funksjonell validering ved hjelp av leiomyosarkom-cellelinjer.  

Du ble nylig utnevnt til professor II ved Universitet i Leiden. Kan du fortelle meg litt mer om dette og hvilke planer du har for fremtiden?

Jeg har en mangeårig relasjon til Leiden, og tok blant annet doktorgraden min der. I tillegg har jeg vært veileder for en besøkendedoktorgradsstudent fra Leiden mens jeg arbeidet i Boston. Etter at jeg ble invitert til å være opponent i denne studentens disputas, holdt jeg et foredrag om forskningen min ved NCMM. Etter dette fikk jeg vite at universitet ønsket å styrke kompetansen på beregningsbasert onkologiforskning, og de så at jeg kunne bidra positivt her. Jeg fikk da en mer formell tilknytning til universitetet. Vi skal jobbe med profilering av multi-omiske datatyper, deriblant gennettverk, og undersøke mange ulike typer sarkomer. Dette føyer seg fint til arbeidet jeg allerede har gjort sammen med Ola Myklebost. 

Planen er å undersøke sarkomene når de er diagnostisert, og også når de kommer tilbake eller metastaserer seg. Vi skal undersøke hvordan svulsten utvikler seg, og deretter måler vi ulike datatyper med helgenomsekvensering og RNA-sekvensering. Vi skal også modellere gennettverk og se hvordan de utvikler seg etter hvert som svulsten utvikler seg. Sammen skal disse datatypene bidra til å danne «digitale tvillinger» for enkeltpasienter, og nettverksanalysen vår vil være en del av dette. Jeg er også nå medveileder for en doktorgradsstudent ved Universitetet i Leiden, og når det blir enklere å reise igjen, vil vi forhåpentligvis kunne organisere flere besøk. Én positiv ting med covid-situasjonen og koronarestriksjonene er at stipendiaten har kunnet delta på gruppemøtene våre, slik at alle følte at vi kom litt nærmere hverandre. 

Gruppen har blitt utvidet i løpet av de siste 12 månedene. Kan du beskrive noen av prosjektene de har jobbet med, og hvordan arbeidet deres går fremover?

Vi har hatt hendene fulle tross koronarestriksjonene, og teamet har arbeidet effektivt. Nylig publiserte vi to forskningsartikler. Den ene er skrevet av en av forskningsassistentene i gruppen, Genís Calderer i García, og omhandler tilnærminger til deteksjon av nettverksmoduler. Denne artikkelen ble publisert i Frontiers in Genetics (https://doi.org/10.3389/fgene.2021.649440). I tillegg har Debora Meijer, doktorgradsstudenten fra Universitetet i Leiden, skrevet en oversiktsartikkel om immunogenomikk i sarkomer, som er publisert i journalen Biomedicines(https://doi.org/10.3390/biomedicines9081048). 

Vi har også en nylig utgitt bioRxiv-preprint som beskriver et verktøy som er utviklet av doktorgradsstudenten vår, Ping-Han Hsieh. Ping-Han utviklet et verktøy som normaliserer data før modellering av et nettverk. Den er for øyeblikket tilgjengelig her: Adjustment of spurious correlations in co-expression measurements from RNA-Sequencing data. Daniel Osorio, postdoktor i gruppen, har utviklet en R-pakke som bistår i nedlastingen og sammenslåingen av enkeltcelledata , som er publisert i journalen Bioinformatics (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34320637/). Daniel har også utviklet en beregningsorientert tilnærming til å anbefale behandlingskombinasjoner for kreft gjennom transkriptomisk dataanalyse av enkeltceller, og jobber nå med et manuskript for å beskrive metoden sammen med en analyse knyttet til brystkreft.

Det utarbeides nå også et manuskript basert på Tatianas verktøy som tar for seg pasientheterogenitet med hensyn til genregulering, som snart er klart til innsending. Vi har også en nettverksanalyse som nå er akseptert i journalen Cancer Research. Denne beskriver analyser av glioblastomer (hjernekreft) der vi fant at reguleringen av PD1-signalering er knyttet til overlevelsesgraden ved glioblastom og hvor aggressiv svulsten er. 

Bildet kan inneholde: produkt, skråningen, organisme, gjøre, parallell.
Nettverksrepresentasjon av PD1 signalveien i oppdagelsesdatasettet:
1. Rødt: høyere ekspresjon / targeting hos korttidsoverlevende
2. Blått: høyere ekspresjon / targeting hos langtidsoverlevende

Vi jobber også hardt for å komme i gang med ’Rosa sløyfe’-brystkreftprosjektet som er finansiert av Kretforeningen. Min doktorgradsstudent Romana Pop har allerede startet på deler av metodeutviklingen for prosjektet. Hun forsøker å integrere ulike deler av «-omikk»-data med gennettverksmodellene vi har. Vi skal også engasjere en doktorgradskandidat for dataanalysedelen av prosjektet, som kan hjelpe oss med å få fortgang i arbeidet. Vi vil snart dele flere nyheter og oppdateringer om disse prosjektene her. 

Les mer: https://www.med.uio.no/ncmm/english/groups/kuijjer-group/ og https://www.kuijjerlab.org

 

 

Publisert 13. sep. 2021 14:40 - Sist endret 13. sep. 2021 14:43