Forskarprofil: Dr Sebastian Waszak

Sebastian Waszak begynte ved NCMM i mars 2020 og er gruppeleder for en forskningsgruppe innen beregningsorientert onkologi.

Bildet kan inneholde: linje, sirkel, symmetry.

Kart over genomsekvens (Shutterstock)

Dr. Waszak fullførte sin postdoktor-periode ved EMBL Heidelberg i gruppen til Jan Korbel. I denne artikkelen beskriver han hva som fikk ham til å satse på presisjonsmedisin for unge kreftpasienter, hvilken rolle genetiske syndromer kan spille når det gjelder kreftbehandlingen, og hva som først og fremst fikk ham til å satse på en gruppelederstilling ved NCMM. 

Hva er det du hovedsakelig forsker på? 

foto av sw
Dr Sebastian Waszak. Foto: EMBL

Gruppen min konsentrerer seg om presisjonsmedisin for barn, ungdom og unge voksne med kreft, og spesielt pasienter med hjernesvulster. Vi kombinerer tilnærminger fra populasjonsgenomikk, kreftgenomikk og systemgenetikk for å forstå det genetiske grunnlaget for kreft, den somatiske utviklingen av kreftceller og mekanismene som fører til genomisk og proteomisk ustabilitet i kreftceller. Vi tar videre sikte på å forbedre diagnosen, prognosen og behandlingsansbefalingene for pasienter med hjernekreft, basert på utviklingen av nye beregningsmetoder som integrerer flere lag av molekylære data.

Hva var det som først vekket din interesse for disse emnene? 

Da jeg var PhD student, publiserte et nabolaboratorium ved École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) en konferanseartikkel om genom-til-genom-assosiasjonsanalyse som viste at humane genetiske faktorer påvirker utviklingen av virale genomer. På omtrent samme tid ble de første studiene publisert som også viste hvordan genetisk variasjon påvirker den somatiske utviklingen av kreftceller. Disse to oppdagelsene vekket min interesse for å studere somatisk utvikling og hvordan pasienters genetiske bakgrunn kan påvirke somatiske mutasjonsmønstre. Omtrent da jeg fullførte doktorgraden, opprettet International Cancer Genome Consortium heldigvis et nytt konsortium som skulle studere hele kreftgenomer for 2500 kreftpasienter. European Molecular Biology Laboratory (EMBL) og German Cancer Research Center (DKFZ) i Heidelberg spilte sentrale vitenskapelige og tekniske roller i dette, så det var det perfekte stedet å studere kreftbiologi og fordype seg i kreftgenomikk. Jeg flyttet derfor til Heidelberg som postdoktor og utviklet beregningsorienterte tilnærminger for bedre å forstå samspillet mellom pasient og kreftgenomer (Nature 2020). Gjennom det samarbeidende forskningsmiljøet i Heidelberg og kontakten med DKFZ ble jeg introdusert for det spennende feltet pediatrisk nevroonkologi, og jeg rettet gradvis søkelyset i forskningen min mot genetikken ved pediatriske hjernesvulster og utviklingen av hjernesvulster hos pasienter med sjeldne genetiske lidelser (Lancet Oncol 2018, J Clin Oncol 2019, Nature 2020).

Hva motiverer deg mest i forskningen? 

En svulst er ofte det første sykdomstegnet som pasienter med en sjelden genetisk lidelse utvikler. Andre symptomer kan være fullstendig fraværende, spesielt hos svært små barn. En presis og rettidig diagnose er derfor viktig, ettersom dette kan innvirke på behandlingsplaner og redusere risikoen for andre maligniteter som kan utvikles senere i livet. Vi oppdaget i studiene våre at en klinisk diagnose av en genetisk lidelse er fraværende hos omtrent halvparten av alle berørte barn som utviklet en ondartet hjernesvulst av typen medulloblastom. Det har derfor vært en sterk motivasjon for å studere den somatiske utviklingen av kreftceller og utlede nye diagnostiske biomarkører for diagnostisering av genetiske lidelser utelukkende fra kreftgenomer basert på genom-til-genom-assosiasjonsanalyser. Vi kan bli i stand til å utstyre leger med en klinisk beslutningsalgoritme basert på tumor-utledet molekylær informasjon, slik at de kan drive veiledende genetisk oppfølging av undergrupper av pasienter som har høy risiko for å påvirkes av genetiske lidelser.

Hvordan kan det å påvise et genetisk syndrom hos en pasient bidra til planleggingen av behandlingen?

Vi innså for eksempel at nevroonkologer bør samarbeide nært med genetiske rådgivere om en bestemt type hjernesvulst, en såkalt WNT-aktivert medulloblastom. Rundt 8 % av disse pasientene har svært høy risiko for å utvikle sekundære maligniteter, enten samtidig eller bare noen få år etter at en hjernesvulst ble diagnostisert. Pasienter med en arvelig form for WNT-aktivert medulloblastom har som regel ingen andre kliniske symptomer som kan indikere et predisposisjonssyndrom. Disse pasientene fremstår klinisk omtrent likt med pasienter med sporadiske svulster i undergruppen WNT-aktivert medulloblastom. Vi har studert den somatiske utviklingen av disse hjernesvulstene og oppdaget at fraværet av en enkelt mutasjon i et velkjent kreftdrivende gen har stor prognostisk betydning for å identifisere pasienter med et predisposisjonssyndrom for kreft. Den somatiske mutasjonsstatusen til dette kreftdrivende genet vurderes rutinemessig i en klinisk kontekst for å bekrefte WNT-aktiverte medulloblastomer, og våre resultater tyder på at pasienter med en atypisk WNT-aktivert medulloblastom bør henvises til en genetisk veileder. Hvis et kreftsyndrom blir bekreftet, ville disse pasientene umiddelbart bli henvist til en gastroenterolog, ettersom de har høy risiko for å utvikle kreft i tykktarm og endetarm. Gjeldende retningslinjer anbefaler at systematisk screening med koloskopi bør innføres ved tiårsalderen. Dette er også alderen da flest barn utvikler WNT-aktiverte medulloblastomer. Derfor har det vært viktig å identifisere en diagnostisk biomarkør basert på tumormateriale, siden det analyseres som et ledd i standardbehandlingen. Pasienter med WNT-aktivert medulloblastom får vanligvis et gunstig klinisk resultat, og det er således avgjørende å skjerme disse pasientene mot sekundærkreft.

Hvordan ser du på det å bli gruppeleder? Hva håper du å oppnå i løpet av den første 5-årsperioden?

Jeg er virkelig glad for å ha fått mulighet til å bygge opp et forskningsprogram innen beregningsorientert onkologi og til å sette sammen et mangfoldig team av genforskere, bioinformatikere og molekylærbiologer. Det er flott å ha mer frihet, kunne utforme langsiktige prosjekter og lære opp neste generasjon forskere. Jeg liker ikke å planlegge altfor langt frem, ettersom man aldri kan vite hvilke muligheter som dukker opp i nærmeste fremtid. For eksempel har jeg allerede i år innledet et nytt og spennende samarbeid med Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium og forskningsgrupper i Sveits som arbeider med svært aggressive hjernesvulster hos barn. Dette samarbeidet gir oss mulighet til å fordype oss i nye forskningsområder innen presisjonsmedisin innenfor en kontekst av kliniske forsøk.

Hvordan tror du kreftbehandlingen kommer til å være om ti år?

Det er det vanskelig å svare på! Jeg håper vi i løpet av de neste ti årene får en bedre forståelse av biologien bak hjernesvulster hos barn, og dermed blir i stand til å identifisere mer personlig tilpassede behandlingsstrategier. Et mål kan være å ta biopsier av svulster tidligere, utføre pasient- og kreftgenomikk som en del av standardbehandlingen og sikte oss inn på spesifikke baner eller molekylære endringer med legemidler eller nye behandlingsstrategier. Kreftbiologien er så kompleks at det trolig også vil være nødvendig med nemnder satt sammen av eksperter på flere områder, i tillegg til rask omsetting av prekliniske funn til kliniske forsøk i tidlige faser. Dessuten blir det kanskje ikke én enkelt behandlingsstrategi, for en pasient kan ha heterogene svulster; kombinatoriske behandlingsstrategier vil kreve omfattende oppfølging og profilering av kreftceller i blod og cerebrospinalvæske, basert på profileringsteknologi rettet mot enkeltceller.

Hvilke råd vil du gi unge forskere som befinner seg i begynnelsen av karrieren?

Jeg vil oppfordre unge forskere til å satse på noe de brenner for og studere emner som virkelig interesserer dem. Jeg mener at motivasjon er den viktigste faktoren for å løse problemer og fordype seg i nye emner innen forskningen. Jeg tror også at det å arbeide med flere forskjellige prosjekter samtidig hjelper en å komme gjennom perioder der ingen umiddelbar løsning dukker opp, ettersom enkelte spørsmål krever lengre tid for å finne et svar. Et annet råd kan være å lese så mye faglitteratur som mulig. Mange problemer er allerede blitt løst innenfor andre felt og trenger «bare» å overføres.

Hva var det som trakk deg til NCMM og Norge, og hva ser du mest frem til ved å ha Oslo som tilholdssted?

Jeg likte spesielt godt at NCMM opprettet en stilling i presisjonsmedisin med tilknytning til sykehuset, og at flere forskningsgrupper ved NCMM også konsentrerer seg om sjeldne sykdommer. Denne ordningen gjør at gruppen min kan arbeide i grensesnittet mellom grunnforskning og translasjonell forskning, og også identifisere klinisk relevante forskningsprosjekter. Modellen med 5 + 4 år og en sjenerøs startpakke for å sette sammen en uavhengig forskergruppe var også svært gode grunner til å flytte til Oslo. Det faktum at jeg kunne opprettholde kontakten med EMBL via det nordiske EMBL-partnerskapet var nok en grunn til å søke denne stillingen. Hva angår det å flytte til Norge, trives jeg virkelig godt med å bo ved Oslofjorden, og jeg gleder meg veldig til å lære å padle kajakk for å utforske fjorden, og til sykkelturer i skog og mark.

Publikasjoner

  • Waszak, Robinson, et al. Germline Elongator mutations in Sonic Hedgehog medulloblastoma. Nature (2020). 580:396–401. doi:10.1038/s41586-020-2164-5.
  • ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature (2020). 578:82–93.doi:10.1038/s41586-020-1969-6.
  • Begemann, Waszak, et al. Germline GPR161 mutations predispose to pediatric medulloblastoma. Journal of Clinical Oncology (2019). 38:43-50. doi: 10.1200/JCO.19.00577.
  • Waszak, Northcott, eal. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. The Lancet Oncology (2018). 19:785–98. doi:10.1016/S1470-2045(18)30242-0.
Publisert 8. juli 2020 09:03 - Sist endret 8. juli 2020 09:03