Forskarprofil: Sandra Lopez-Aviles

Dr. Sandra Lopez-Aviles kom til NCMM i 2011. Forskinga hennar handlar om å forstå mekanismane som styrer cellesyklusprogresjon. I denne profilartikkelen omtalar Lopez-Aviles forskargruppa sitt gjeldande fokus på rolla til proteinfosfatasar i cellesyklusregulering, i tillegg til potensiell translasjonseffekt av dette arbeidet.

Dr Sandra Lopez-Aviles. Foto: Oda Hveem

Kva er forskarfeltet ditt og kva er hovudmåla til laboratoriet ditt?

Gruppa mi forskar på cellesykluskontroll med fokus på kva rolle proteinfosfatasar spelar i denne prosessen, spesielt når det gjeld næringsreaksjonar. Vi brukar gjærsopp (Schizosaccharomyces pombe) som modellorganisme ved forsking på cellesyklusregulering.

Fortel oss litt om kva du gjorde før du kom til NCMM

Før eg kom til NCMM var eg postdoktor og forskar ved London Research Institute, Cancer Research UK (no del av Francis Crick Institute), i laboratoriet til dr. Frank Uhlmann.

Kva prosjekt jobbar du med no og kva vonar du å oppdage?

Mykje av arbeidet vårt er fokusert på fosfatasen PP2A, eit enzym som ofte vert deregulert i brystkreft. Som for alle fosfatasar, desfosforylererPP2A sine substratprotein, og dette medverkar til ei rekkje cellesignaliserande baner og cellefunksjonar.

Eit av dei aktuelle prosjekta omfattar forsking på rolla til komplekset PP2A-B55 i cellesyklusregulering under optimale vekstforhold (når celledeling blir aktivert). Meir spesifikt forskar vi på korleis PP2A-B55 regulerer ein histone deacetylase (HDAC), som spelar ei viktig rolle i hemminga av cellesyklusarrest som skjer under gunstige vekstforhold.  HDCA komplekset er konservert gjennom evolusjonen, og i mammalske celler har det vist seg at komplekset spelar ei rolle i brystkreftmetastase.

I eit anna prosjekt studerer vi defosforylering av den einaste cyklinavhengige kinaseinhibitoren (CDK) i gjærsopp, Rum1 (lik p21 eller p27 i mammalske celler), gjennom eit anna PP2A-kompleks kalla PP2A-B56. Defosforyleringa er viktig når det gjeld å stabilisere Rum1 og stoppe cellesyklusprogresjon som svar på differensieringssignal. På same måte er P21 og p27 i mammalske celler svært viktige under cellesyklusarrest og differensiering. 

Gjærsopp (Schizosaccharomyces pombe). Foto: J.Berger/M.Langegger/S.Hauf

Vi held også på å fullføre eit prosjekt der vi granskar korleis celler som blir tvinga til å stoppe cellesyklusen i lange periodar kan klare å kome i gong att. Det har vist seg at dess lenger ei celle stansar i celledeling, dess større er sjansen for at denne cella gjennomgår programmert celledød (som er viktig i kreftbehandling). 

 

I kva grad er gjær fysiologisk relevant når det gjeld forsking på cellesyklus i menneske, og kva fordelar finst det ved å bruke gjær jamført med høgare organismar?

Celledeling i gjær oppstår via dei same grunnleggjande mekanismane som i menneskeceller, men gjærceller er mykje enklare (dei er haploide og det er mindre redundans jamført med (Metazoa) fleircella dyr). Dette prinsippet vart oppdage så langt tilbake som på 1800-talet, då celleteorien blei postulert:  

"Vi ser at alle organismar er samansette av grunnleggjande like delar, som heiter celler. Desse cellene blir danna og veks i samsvar med dei same reglane, og derfor kan ein leggje til grunn at prosessane overalt har sitt opphav i drifta av dei same kreftene." Theodor Schwann, fysiologen bak celleteori.

Derfor er det nyttig å arbeide med gjær, slik at vi kan forstå kjernemekanismane som styrer celledelinga.

Det er svært enkelt å genetisk manipulere gjærceller, og gjær er ein fantastisk modell når ein skal studere genetiske interaksjonar (f.eks. studere om to gen fungerer i dei same eller i ulike signalvegar). 

Forskarar har tilgang til samlingar som inneheld utstrykingar av kvart einaste gen i gjærgenomet. Denne samlinga kan kryssast for å kunne generere doble mutantar. Slik kan vi få ei global oversikt over kva mutantkombinasjonar som er dødelege for gjærcella. I tilfellet spirande gjær er omtrent 1000 av dei 4000 gena essensielle (dvs. mutasjon fører til celledød), men det finst 200 000 syntetisk dødelege interaksjonar (kombinasjon av mutasjonar som fører til celledød). Dette gir forskarane viktig informasjon om kva genprodukt i kombinasjon vi kan peike ut til å drepe ei kreftcelle.

Ruth Martin Martin, Forsker i Lopez-Aviles-gruppen. Foto: Oda Hveem.

Kva potensiell overføringsverdi har forskinga di? Kva sjukdomar kan bli enklare å behandle gjennom ei meir omfattande forståing av cellesyklusen?

Forsking på cellesyklus i gjær har potensielle bruksområde for alle sjukdomar der utviklinga og styringa av cellesyklusprogresjonen har stansa – spesielt kreft. Vi har til dømes sett at når PP2A-B56 ikkje er tilgjengeleg, kan celler la vere å nedregulere CDK-aktivitet og vert heller ikkje arrestert i cellesyklus som reaksjon på næringsmangel. Derfor kan desse cellene ikkje differensiere eller gå inn i cellesyklusarrest. Dette er karakteristisk for kreftceller; Dei kan ikkje trekkje seg bort frå cellesyklusen som respons på anticelledelings-signal, og vi meiner at tapet av PP2A-B56 kanskje medverkar til dette.

Ein meiner at proteinfosfatasar generelt sett oppfører seg som tumorsupressorar. Er dette alltid tilfelle? Veit vi om desse enzyma kanskje kan vere del av eit effektivt mål innan kreftbehandling?

Ja, fosfatasar blir vurdert som tumorsupressorar, og svært ofte går uttrykket deira tapt i kreft. Derfor har forskarar tidlegare sett på fosfatasar som for kompliserte å bruke som mål i kreftbehandling, då det å aktivere ein deaktivert eller sletta tumorsupressor er meir utfordrande enn å inaktivere eit kreftgen.

Men no har vi meir kunnskap om korleis spesifikke fosfatase subkompleks (som inneheld bestemte regulerande undereiningar) blir tilpassa og kva substrat dei har som målskive. Dette gjer det mogleg med meir kontrollert og presis targeting av aktiviteten deira.

Til dømes er fosfatasen i PP2A-B55 komplekset hemma av kinasen Greatwall (i mammalske celler), som er over-uttrykt i ei rekkje brystkreftsvulstar med dårleg prognose. Derfor kan vi framleis prøve å nå sjølve regulatoren sjølv om det å addressere sjølve fosfatasen kan vere meir utfordrande.

Når det er sagt, blir det også forska på om ein kan finne PP2A-aktivatorar som kan forsterke aktiviteten.

Kva har etter di meining vore det største gjennombrotet på ditt forskarfelt dei siste 10 åra?

Lopez-Aviles-gruppen ved NCMM. Photo:UiO

Det må vere oppdaginga av signalvegen Greatwall-ENSA-PP2A-B55 som styrer cellesyklusprogresjon, og oppdaginga av spesifikke avgjerande faktorar som dikterer kva substrat som bli gjenkjent av kva fosfatasar. 

Tradisjonelt har proteinfosfatasar blitt vurdert som lite spesifikke fordi det ikkje er mange av dei i cella jamført med kinasar, men takka vere desse oppdagingane ser situasjonen ut til å endre seg.

Kvar trur du ditt forskarfelt vil vere om ti år?

Vi har framleis mykje å lære når det gjeld implikasjonar av regulert fosfataseaktivitet og dei bestemte substrata dei påverkar. Eg forventar at denne kunnskapen vil auke eksponentielt dei komande åra. 

Kva er den største hendinga i karrieren din så langt?

Det må vere då den første publikasjonen frå laboratoriet mitt vart godkjend. Vi hadde vore gjennom ein tøff evalueringsprosess og alle hadde ei god kjensle av at vi hadde utført noko stort. Det har vore mange gode hendingar i karrieren min, men denne hendinga var den mest meiningsfulle og omfattande. 

 

 

Publisert 10. jan. 2020 09:12 - Sist endret 10. jan. 2020 11:18