Forskerprofil: Camila V. Esguerra

Dr. Camila V. Esguerra kom til NCMM i 2014. Hun bruker sebrafisk som modellsystem i sin forsking for å studere hjernens funksjon i helse og sykdom. I denne profilartikkelen diskuterer Camila sin forskningskarriere så langt, fordelene ved å bruke sebrafisk i translasjonsforskning samt hennes visjoner og planer for fremtiden.

Dr Camila Esguerra. Foto: Oda Hveem

Fortell oss om forskningsbakgrunnen din og hvilke mål du har.

Jeg er egentlig utdannet utviklingsgenetiker, men har tilegnet meg ytterligere kompetanse innen molekylærbiologi, nevrobiologi og farmakologi i løpet av min karriere. 

Etter at jeg fullførte mastergraden min ved Max Planck Institute for Developmental Biology i Tyskland, jobbet jeg flere år i den tyske biotech industrien. Jeg vendte deretter tilbake til akademia og tok en PhD ved universitetet i Leuven i Belgia der jeg studerte en signalvei som var viktig for å utvikle venstre og høyre side av sebrafisk-embryoet. I Leuven fortsatte jeg som postdoc og deretter som senior forsker, og jeg utviklet sebrafisk som modell for preklinisk drug discovery – både som modell for legemiddelindusert organtoksisitet og for modellering av sykdommer som for eksempel medfødte lidelser, inflammasjon og epilepsi.

Forskningsgruppen min i Oslo fokuserer for øyeblikket på å forstå mekanismene som ligger til grunn for nevrologiske lidelser som epilepsi, schizofreni og autisme. Mye av dette arbeidet involverer bruk av sebrafisk som modellsystem.

Når begynte forskere å bruke sebrafisk i biomedisinsk forskning, og hvilke fordeler har sebrafisk som en in vivo modell for å studere hjernefunksjon (f.eks. sammenlignet med andre modellsystemer som bananfluer og mus)?

Svømmende sebrafisk. Foto: Øyvind Eide

Sebrafisk har blitt brukt siden 1950-tallet f.eks. for å sjekke miljøgifter. Først på 1970-tallet lagde den nå avdøde George Streisinger, professor ved University of Oregon i USA, de første sebrafisk-klonene og satte slik sebrafisk «på kartet» som en potensiell genetisk modellorganisme. Det tok ytterligere 20 år før sebrafisk for første gang ble brukt i en storskala mutagenese-screen der hundrevis av gener involvert i tidlig embryonal utvikling og sykdom ble identifisert. Dette arbeidet ble utført av Christiane Nüsslein Volhard, Direktør ved Max Planck Institute for Developmental Biology, som i 1995 fikk Nobelprisen i medisin for sitt arbeid med genetisk kontroll av tidlig embryonal utvikling.

Når det gjelder fordeler, er sebrafisk-embryoer og larver små, og dette gjør at de er praktiske verktøy for biomedisinsk forskning. De kan for eksempel benyttes både til storskala legemiddel- og fenotypebasert screening ved bruk av et automatisert mikrotiterplateformat. De er også virveldyr og er dermed nærmere mennesket i fysiologi sammenlignet med bananfluen. 

Den største fordelen med sebrafisk er imidlertid den optiske gjennomsiktigheten de første utviklingsukene. 

Denne funksjonen gjør at forskere kan utføre ikke-invasiv imaging av indre organer i levende dyre i sann tid – inkludert overvåkning av hjerneaktivitet, selv i larver som beveger seg fritt. Dette betyr at man nå kan overvåke nevrale aktivitetsmønstre mens fisken viser spesifikk oppførsel (f.eks. under fangst av byttedyr). Vi har utnyttet denne unike egenskapen til å studere forandringer i nervesystemet som oppstår under utvikling og innenfor rammene av sykdomsprogresjon.

Wietske van der Ent, Postdoc i Esguerra-gruppen. Foto: Oda Hveem

Hvor fysiologisk relevant er studier som bruker sebrafisk med hensyn til human biologi? 

Generelt er homologien mellom sebrafisk genomet og det humane genomet rundt 70%, men hvis man sammenligner sykdomskandidatgener, er overlappingsgraden enda høyere. Det har for eksempel blitt identifisert sebrafiskhomologer for 88% av alle humane schixofreni-risikogener. Når det gjelder menneskets fysiologi, har sebrafisk alle de samme organene som mennesker, med unntak av lunger og en livmor.

Basert på noen av studiene jeg har vært involvert i, var det tilfeller der sebrafisk rekapitulerte humane sykdomssymptomer bedre enn den ekvivalente musemodellen. Vi har også observert at sebrafiskmodellene våre har respondert på legemidler på samme måte som menneskelige pasienter gjør, mens de tilsvarende gnagermodellene ikke gjorde det.

Kan du nevne noen store oppdagelser der sebrafisk har blitt brukt som et viktig analytisk verktøy?

Det finnes mange eksempler! Sebrafisk har blitt brukt til å modellere mange sykdommer som ulike kreftformer (f.eks. leukemi og melanom), muskeldystrofi, døvhet, epilepsi, Parkinsons sykdom og til og med diabetes type 1.

Sebrafisk er også et utmerket modellsystem for å studere sjeldne genetiske sykdommer.

Helt generelt, tror jeg at et av de største bidragene sebrafiskmodellen har gitt forskningsmiljøet er dens høye genetiske sporbarhet som en dyremodell for humane sykdommer kombinert med muligheten til å kunne utføre storskala drug screening. Nå som genetikere stadig identifiserer nye varianter for ulike sykdommer og teknologien for å generere sykdomsmodeller i sebrafisk er optimalisert, tror jeg sebrafisk vil bli en foretrukket modell for presisjonsmedisin de neste årene.

En fascinerende oppdagelse jeg kommer på, er en studie som nylig ble publisert i tidsskriftet Nature (Leung LC et al., 2019). Forskere ved Standford University brukte kalsium imaging for å se på det nevrale aktivitetsmønsteret til sovende to uker gamle sebrafisk samtidig som de overvåket hjerterytme, muskelaktivitet og øyebevegelser. De oppdaget at sebrafisk, akkurat som mennesker, går inn og ut av REM-søvn. De gjorde også fiskene søvnige ved å forstyrre deres «middagslurer» og så at de nevrale aktivitetsmønstrene endret seg som et resultat av søvnmangel. Søvnmønstrene til sebrafisk var bemerkelsesverdig lik det som er kjent for mennesker. Dette åpner for å bruke sebrafisk som modell for å forstå nevrale kretsløp og evolusjonsmekanismer som styrer søvn.

Hvilke prosjekter arbeider du med for øyeblikket og hva håper du å oppdage?

Akkurat nå er vi mest opptatt av å analysere genetiske modeller for lidelser i sentralnervesystemet (epilepsi, schizofreni og autisme) for slik å forstå mekanismene som fører til sykdom i hjernen. Ved å kartlegge de tidligste defektene under hjernens utvikling, håper vi å identifisere nye terapeutiske mål og etter hvert også legemiddelkandidater for behandling av disse lidelsene.

Hva håper du å oppnå i løpet av en ny 4-års periode ved NCMM?

Sebrafisk-anlegget ved NCMM. Foto: Trond Isaksen

Jeg håper å gå enda mer i dybden og avdekke nye sykdomsmekanismer. Vi har nå en rekke mutanter som vi har karakterisert, og flere av disse gjenspeiler humane sykdomsfenotyper på en veldig god måte. Vi diskuterer også med våre humangenetiske samarbeidspartnere for å lage mutante linjer med spesifikke humane mutasjoner som en «proof-of-principle»-tilnærming for fremtidige studier innen presisjonsmedisin.

Hvor tror du forskningsfeltet ditt vil være om ti år?

Jeg tror at sebrafisk vil bli et stadig mer attraktivt modellsystem for å belyse patogeneserelaterte sykdomsmekanismer og for presisjonsmedisin. 

Jeg tror også at et større antall legemiddelkandidater som oppdages ved hjelp av sebrafisk-baserte screens, vil bli testet i kliniske studier.

Fortell oss litt mer om hva du gjorde før du kom til NCMM

Jeg var en industriell forsker ved universitetet i Leuven i Belgia. Det var i løpet av denne perioden at jeg etablerte et forskningsprogram for å utvikle og validere bruken av sebrafisk som modellsystem for epilepsi og for testing av legemiddeltoksisitet. 

Jeg endte også opp med å samarbeide tett med ulike partnere i industrien. Dette var virkelig en åpenbaring for meg ettersom legemiddelindustrien har helt andre bekymringer når det gjelder prekliniske legemiddelfunn enn forskere som driver med grunnforskning. Dette har definitivt formet min tilnærming til min egen forskning da jeg også tar hensyn til denne typen forskningsspørsmål for prosjekter med et sterkt translasjonsfokus.

Hva har vært det største øyeblikket i karrieren din enn så lenge?

Det er å være en del av et fåtall laboratorier over hele verden som har plassert sebrafisk på kartet som en nyttig og verdifull modell for epilepsiforskning og legemiddel oppdagelse. 

Hva ville du gjort om du ikke jobbet med forskning?

Esguerra-gruppen ved NCMM tenker alltid på sebrafisk.

Så lenge jeg kan huske, har jeg vært interessert i medisin og vitenskapelig forskning. Jeg utførte eksperimenter hjemme selv som barn, så det er helt ærlig et vanskelig spørsmål å svare på. Det er kanskje litt for seint å bli kliniker?! Hvis jeg ble tvunget til å velge noe annet, ville det definitivt fortsatt involvert medisin og/eller vitenskap, men jeg ville kanskje utnyttet min fantasi og kreative side mer. Noen av «dagdrømmene» mine innebærer å se for meg hvordan nye teknologier kan påvirke oss som mennesker i fremtiden. Flere av mine universitetsprofessorer fortalte meg dessuten at jeg er flink til å uttrykke meg skriftlig og oppfordret meg til å finpusse denne ferdigheten. Så jeg antar at jeg kunne valgt å bli vitenskapsforfatter eller en science fiction forfatter! Når det er sagt, foretrekker jeg selvfølgelig å beholde min nåværende jobb, særlig nå som forskningen vår begynner å bli veldig spennende!

Av Camila Esguerra, Joseph Robertson, Elisa Bjørgo
Publisert 4. okt. 2019 09:15 - Sist endret 4. okt. 2019 10:27