Translasjon av grunnforskning til klinisk praksis

Gruppeleder på NCMM, Dr. Anthony Mathelier, og professor Vessela Kristensen, leder av forskergruppen Kreftgenomvariasjoner ved Oslo Universitetssykehus (OUS) og professor ved Avdeling for medisinsk genetikk (OUS), diskuterer egen forskning og hvordan de støtter hverandres forskning.

Et av de overordnede målene til NCMM er å gjennomføre banebrytende forskning innen

Photo of Anthony M
Dr. Anthony Mathelier. Photo: Oda Hveem

molekylærmedisin og å gjøre det mulig å omsette denne forskningen til klinisk praksis. For å støtte denne målsettingen har NCMM utviklet sterke bånd til Oslo universitetssykehus (OUS). Alle gruppeledere innen translasjonsforskning på NCMM har en bistilling ved en klinisk eller paraklinisk avdeling ved OUS. Denne tilknytningen bidrar til å legge til rette for disse viktige kliniske samarbeidene, og gir gruppelederne på NCMM bedre tilgang til pasientmaterialer, biobanker og kliniske studier. Samarbeidene er også avgjørende for å legge til rette for translasjonsforskningen. 

Dr. Anthony Mathelier leder forskergruppen for beregningsbiologi og genregulering ved NCMM. Han har i tillegg en bistilling ved Avdeling for medisinsk genetikk ved OUS, der han samarbeider tett med forskergruppen til professor Vessela Kristensen.

Dr. Marieke Kuijjer, leder av forskergruppen Beregningsbiologi og systemmedisin ved NCMM, har nylig også begynt å jobbe sammen med professor Kristensen. Hun ble tildelt midler i august 2020 som en del av Kreftforeningens Rosa Sløyfe-aksjon.

Anthony, hvordan endrer grunnleggende translasjonsforskning måten sykdommer som kreft behandles på?

Grunnforskning tar sikte på å gi oss en bedre forståelse av molekylære mekanismer som driver sykdommer som kreft. Denne kunnskapen kan deretter omsettes til nyttig informasjon som kan bidra til å finne nye biomarkører eller terapeutiske mål som skal gi en bedre prognose, stratifisering av pasienter og

behandling. Ideelt sett ønsker vi å forstå de biologiske mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av en sykdom. På den måten blir vi bedre rustet til å behandle den.

Det ble for eksempel oppdaget en molekylær klassifisering av brystkreftsvulster tidlig på 2000-tallet. Dette gir en intrinsisk klassifisering i undertyper i tillegg til prediktiv og prognostisk verdi, og kan være til hjelp ved vurdering av behandlingsalternativer. Denne forskningen var avgjørende for å belyse de biologiske aspektene ved tumoratferd, -funksjon og -identitet, og førte til oppdagelsen av fem intrinsiske undertyper (Luminal A og Luminal B , HER2-anriket, basal-lignende og normal-lignende) basert på genuttrykksprofilering av 550 gener. En genklassifikator med 50 gener (PAM50) er nå godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) (genprofiltesten Prosigna) for inndeling av svulster i undertypene Luminal A, Luminal B, HER2-anriket eller basal-lignende. Denne stratifiseringen har vært nyttig for å vurdere sannsynligheten for effekt fra neoadjuvant kjemoterapi.

Vessela, hva håper du å oppdage med forskningen din?

Photo of Vessela
Professor Vessela Kristensen. Photo: UiO

Vi jobber med genetisk arvelighet på kimlinjenivå, som er der vi prøver å forstå hvorfor noen pasienter er predisponert for å utvikle kreft, og hvorfor andre ikke er det. Vi ser også på sykdomsprogresjonen hos pasienter som har fått en kreftdiagnose, for eksempel hvorfor kreft utvikler seg så raskt hos noen pasienter, men sakte hos andre. Til syvende og sist prøver vi å forstå hvordan denne progresjonen kan endres. 

Vi undersøker også de større genetiske spørsmålene knyttet til behandlingsrespons for å prøve å forstå hvorfor noen pasienter reagerer godt på behandlingen, mens andre er resistente. 

Knyttet til denne behandlingsresponsen prøver vi også å identifisere hvorfor noen pasienter blir så dårlige av bivirkningene forårsaket av behandlingen. Hvis vi kan forstå dette bedre, kan vi prøve å gjøre forbedringer i behandlingen slik at livskvaliteten til pasientene forbedres. Kreftoverlevelsesraten øker, men noen ganger er effektene av behandlingen langvarige og påvirker pasientens fremtid på en negativ måte. Vi ønsker derfor å forstå hvordan genetikken virker inn på denne prosessen. 

Anthony, kan du forklare meg hvordan forskningen din støtter sykehusforskerne, og mer generelt hvordan beregningsbiologi fungerer med tanke på diagnostisering og behandling av kreft?

Vi kan i dag generere en enorm mengde molekylære data fra pasientprøver for å hjelpe oss å forstå biologien bak sykdommen bedre. Denne store datamengden krever dedikerte beregnings- og statistiske verktøy for at vi skal kunne analysere dem på en adekvat måte. Det er her beregningsbiologi kommer inn i bildet. Målet er å utvikle beregningsverktøy og -ressurser som vil hjelpe oss å forstå sykdommens grunnleggende molekylærbiologi bedre. Det endelige målet er å implementere grunnforskning som vil kombinere eksperimentelle tilnærminger med den parallelle utviklingen av beregningsmetoder for pasientprøver. Dette vil så ha potensial til å gi oss ny kunnskap om kreft som vil komme fremtidens kreftpasienter til gode.

Vi tror at forbedrede verktøy for beregningsbiologi vil redusere helsevesenets kostnader ved å redusere behovet for dyre diagnostiske laboratorietester.

Vessela, hvordan ser du NCMM som en del av Oslos bredere helse- og forskningsøkosystem, og hvordan ser du at gruppelederne våre støtter dette på lengre sikt?

NCMM er et helt unikt senter. Gruppelederne velges utelukkende fordi de er fremragende forskere, og ikke så mye fordi de arbeider på et bestemt felt. Dette er en stor investering for Norge – disse stjerneforskerne kommer fra hele verden for å jobbe her i Oslo, og jeg synes det er fantastisk for forskningen vår som helhet. Det er så viktig at talentet og den intellektuelle kapasiteten deres kanaliseres inn i helse eller innovasjon eller andre prosjekter som til syvende og sist er nyttige for Norge. 

Det er derfor avgjørende at vi introduserer disse unge forskerne til de kliniske og medisinske miljøene som vil dra nytte av grunnforskningen deres. Dette er spesielt viktig når de kommer til slutten av sin 5+4 års kontrakt på NCMM, da håpet er at de vil finne faste stillinger i Norge. Det kan være vanskelig å stille opp mot lokale kandidater som allerede er etablert på et fakultet, og jeg vet at det er utfordrende å gå fra et veldig internasjonalt miljø til et veldig norsk. Derfor trenger de mentorer som kjenner det lokale miljøet, og som kan bidra til å gi dem litt veiledning om hvordan man navigerer i det. Siden jeg selv ikke er norsk opprinnelig, men har vært her i over 30 år, ser jeg meg selv som i stand til å gi dette mentorskapet og denne støtten. Det er tross alt bare veldig positivt for forskningen, og for vitenskapen generelt, hvis vi kan beholde disse talentfulle forskerne her i Norge.

Marieke photo
Dr. Marieke Kuijjer. Photo: Oda Hveem

Marieke, hvordan tenker du at forskningen og grunnforskningen din bidrar mer generelt til å endre måten vi behandler kreft på?

Jeg mener at grunnforskning er utrolig viktig. Kreft er veldig heterogent – det er mange forskjellige typer og undertyper av sykdommen. Selv om ingen krefttyper er like, kan kreft noen ganger ha ting til felles som ikke nødvendigvis er det du ville forvente. Det kan for eksempel være en mutasjon eller regulatorisk endring som ofte finnes i brystkreft, og som også skjer i en liten undergruppe av sarkompasienter. Ut fra dette kan du da kanskje klare å finne en behandling som allerede er testet klinisk for én type kreft, men ikke for den andre. Det er derfor grunnforskning er så viktig – du finner disse små undergruppene av pasienter som kan ha nytte av spesifikke behandlinger. Det er det vi håper å oppnå med våre nettverksanalyseverktøy. 

Det er også veldig viktig å ha folk som jobber i skjæringspunktet mellom disse forskjellige feltene. Selv befinner jeg meg et sted mellom beregningsbiologi og kreftforskning, mens Vessela er litt nærmere klinikken. Å ha disse ulike erfaringene er utrolig nyttig og viktig, og det er også dette jeg prøver å gjenskape i gruppen min.  

Anthony, hvordan hadde det seg at du begynte å jobbe sammen med Vessela, og hvilke prosjekter jobber dere med i fellesskap?

Photo of Anthony and Vessela standing together
Dr. Anthony Mathelier and Professor Kristensen. Photo: OUH

Da jeg var på intervju for gruppelederstillingen min ved NCMM, ba jeg om å få møte Vessela fordi jeg var fascinert av arbeidet som gruppen hennes har utviklet opp gjennom årene. Arbeidet hennes er faktisk svært tverrfaglig og har et spesifikt mål om å oppnå bedre forståelse av de molekylære mekanismene ved brystkreft som kan føre til nye vellykkede strategier for forebygging og behandling. Forskningsmålene våre passer veldig godt overens, og den komplementære kompetansen vår gir en svært god synergi.

Så sant det er mulig, deltar jeg på Vesselas ukentlige gruppemøter på Ullevål sykehus. Vi jobber for tiden med flere prosjekter som ser på den ikke-kodende delen av det menneskelige genomet som inneholder regulatoriske regioner som kontrollerer når og hvor gener blir spesifikt aktivert. Vi har nylig begynt å jobbe med et nytt prosjekt hvor vi vil kombinere bruk av toppmoderne eksperimentell teknologi med beregningsmetoder for å identifisere regulatoriske signaturer for å forbedre stratifiseringen av brystkreftpasienter og belyse et bestemt sett med regulatoriske regioner som er avgjørende for overlevelsen til brystkreftceller. Vi håper at kunnskapen fra dette grunnforskningsprosjektet vil ha innvirkning på grunnforskningen for å få en bedre forståelse av brystkreft, hvor midtveismålet er bedre stratifisering av pasienter og oppdagelse av nye biomarkører og terapeutiske mål.

Marieke – du skal også begynne å jobbe sammen med Vessela Kristensen. Kan du forklare hvordan dette samarbeidet kom i gang?

Gruppen min og jeg jobber generelt med storskala nettverksmodeller for å studere kreft. Mens en stor del av min tidligere forskning på kreft har vært fokusert på osteosarkom (som er det jeg gjorde doktorgraden min på), har vi nylig utvidet analysene våre for å se på endringer på tvers av et bredt utvalg av vev og krefttyper. Tatiana Belova, en postdoktor i gruppen min, jobbet med en analyse på tvers av kreftformer hvor hun prøvde å forstå forskjellene og likhetene når det gjelder hvordan gener reguleres i flere typer kreft. Ping-Han, en PhD.-student i gruppen min, hadde utviklet et nytt verktøy for å analysere kreftdata sammen med klinisk informasjon. De gikk sammen for å teste denne nye metoden, og bestemte seg for å fokusere på brystkreft, krefttypen som hadde den største tilgjengelige datamengden. Analysene deres avslørte noen veldig fine resultater, som så ga oss nok data til at vi kunne søke om midler fra Rosa sløyfe-aksjonen. Vi manglet imidlertid den nødvendige brystkreftekspertisen for å realisere prosjektet fullt ut, og det var der Vessela og gruppen hennes kom inn. Vi trengte deres ekspertise for å undersøke disse dataene fullt ut. 

Vessela og gruppen hennes jobber også mye med genomanalyse av brystkreft. De har kompetanse innen molekylærbiologi og bioinformatikk og passet derfor veldig godt sammen med gruppen min. Jeg møtte Vessela første gang da jeg kom til NCMM som et ledd i intervjuprosessen for å bli gruppeleder. Hun var veldig vennlig og åpen, og jeg håpet at vi en dag kunne jobbe med et prosjekt sammen med gruppen hennes, så dette var den perfekte anledningen. 

Hva vil Rosa sløyfe-prosjektet innebære, og hvordan skal du jobbe med professor Kristensen?

Det overordnede målet med prosjektet er å finne nye regulatoriske undertyper av brystkreft. Regulatoriske underyper kan fortelle oss hvordan gener blir regulert og hvordan denne reguleringen varierer hos de enkelte brystkreftpasientene. Ved å analysere endringer i disse undertypene håper vi å finne biomarkører og behandlingsmål som så kan brukes på disse pasientene. 

Prosjektet starter offisielt i mars 2021, men vi hadde det første møtet med gruppen til Vessela tidlig i november. Vi vil for det meste samarbeide med Miriam Ragle Aure, som er ekspert på MicroRNA. I prosjektet kommer vi til å bruke et verktøy kalt «PUMA» som gruppen min har utviklet, og som modellerer nettverk for MicroRNAer for å identifisere nye undertyper av brystkreft. Miriam kommer til å støtte dette. Hennes kompetanse gjør at vi kan avgjøre om, når vi finner forskjellige MicroRNAer, de spiller en rolle i brystkreft eller om de er noe nytt. Hun vil også kunne hjelpe oss med å finne de riktige datasettene som skal inkluderes i PUMA-modellene. 

Photo of pink ribbon winners Marieke and Anthony
From left to right: Ellen Harris Utne (Chair of the Norwegian Breast Cancer Society), Marieke Kuijjer, Anthony Mathelier, and Ingrid Stenstadvold Ross (Secretary General, Kreftforeningen). Photo: Kreftforeningen

Vi kommer også til å jobbe med Xavier Tekpli, som pleide å jobbe på NCMM i Staerk-gruppen. Han har bakgrunn fra genregulering, spesielt for brystkreft, og har gjort analyser for å finne assosiasjoner til brystkreftprognose. Han vil hjelpe oss å sette de regulatoriske endringene som vi finner gjennom dette prosjektet, inn i konteksten med kjente og nye prognostiske faktorer for brystkreft, og hvordan regulatoriske interaksjoner i hver tumor utvikler seg som svar på brystkreftbehandling. Dette er bare begynnelsen på det jeg håper skal bli et langsiktig prosjekt – vi har disse nettverksmodellene, men det er så mange andre datatyper som vi kan integrere. En del av dette vil bli gjort med en ny metodeutvikling som vil inngå som en stor del av dette prosjektet. Det finnes absolutt mange andre muligheter for hva vi kan gjøre sammen, for eksempel å bruke dyp læring for å gjøre analysene til nettverksmodellene våre bedre. Derfor trenger vi og setter stor pris på kompetansen til Vessela og gruppen hennes som hjelper oss å gjøre dette. 

Hvor viktig er grunnforskningen som blir utført av noen av gruppene ved NCMM, for gruppen din, Vessela?

Den er ekstremt viktig! Translasjonsmedisin må underbygges av vitenskap og forskning hvis den skal være nyttig. Etter hvert som vi kommer stadig nærmere pasienten i forskningen vår, må vi huske dette. Arbeidet til forskere ved NCMM, som Anthony (Mathelier), Marieke (Kuijjer) og Sebastian (Waszak), er i grensesnittet mot den aller nyeste kunnskapen og teknologien som er tilgjengelig når det gjelder beregningsbiologi. Tiden og ekspertisen som kreves for å konvertere arbeidet til beregningsbiologer som disse NCMM-forskerne til behandlinger for kreftpasienter, kan være krevende. Det kan også være en utfordring å forklare for en medisinsk onkolog hvorfor denne grunnforskningen som involverer beregningsbiologi, er så viktig. I tillegg til forskningen min ser jeg derfor meg selv som ansvarlig for å kommunisere og forklare betydningen som denne grunnforskningen har for klinikken.

Vessela, grunnforskning er opplagt viktig for å kunne informere på en bedre måte om hvordan vi diagnostiserer og behandler kreftpasienter. Jobber du mer generelt med andre grunnforskningsgrupper? 

Ja – Jeg er veldig stolt av nettverkene mine, både i Norge og internasjonalt. Gruppen min arbeider med ulike kliniske spørsmål både ved Oslo universitetssykehus (Radiumhospitalet og Ullevål), Akershus universitetssykehus, St. Olavs hospital, Sykehuset i Stavanger og Vestre Viken. Ved UiO, i tillegg til forskerne ved NCMM, samarbeider vi med Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet, Institutt for medisinske basalfag og med Avdeling for biostatistikk. Vi har også samarbeid med Farmasøytisk institutt. Utenfor Oslo samarbeider jeg med grupper ved NTNU (Trondheim) og Universitetet i Bergen. Gruppen min er også en del av et større nasjonalt nettverk, Nasjonalt nettverk for brystkreftforskning, som omfatter klinikere, patologer og forskere som meg. 

Internasjonalt er vi også med i to europeiske prosjekter, som er en del av EU. Det ene er ERACoSysMed-nettverket, som jeg koordinerer og et annet, som jeg koordinerer, er en del av Horizon2020. Begge nettverkene har svært gode forbindelser og inkluderer 12 ledende universiteter, sykehus og institusjoner fra hele Europa. I utlandet har vi også et nært samarbeid med de sterkeste gruppene i feltet fra for eksempel universitetene Princeton, Harvard og Stanford. 

Hvordan utfyller forskningsinteressene deres hverandre?

Anthony:

Vessela er i utgangspunktet molekylærbiolog med sterk kompetanse innen brystkreftbiologi. Jeg er beregningsbiolog med kompetanse i å utvikle bioinformatikkverktøy og -ressurser med umiddelbar anvendelse for å svare på biologiske spørsmål. Vår komplementære kompetanse muliggjør implementering av banebrytende beregningsanalyse av molekylære data som er sterkt basert på forståelsen av molekylærbiologien til brystkreft. Vi samarbeider helt fra starten av i prosjektene for å maksimere innspillene ved hjelp av hver gruppes spesifikke kompetanse gjennom hele forskningsprosessen. Dette tverrfaglige aspektet er nøkkelen til biologiens fremtid.

Vessela:

Anthony er tilknyttet gruppen min offisielt, og derfor er han veldig involvert i prosjektene våre. Han er svært interessert i å finne nye forskningsproblemer og spørsmål hvor han kan bruke kunnskapen sin for å bidra til å løse dem. Å ha tilgang til translasjonelle spørsmål med medisinsk betydning, sammen med et datasett som han kan undersøke, er svært viktig både for hans forskning og for min. Jeg jobber også mye med andre medlemmer av gruppen hans, jeg var for eksempel medveileder for doktorgradsstudenten hans, Marius Gheorghe, som ble uteksaminert tidligere i 2020. Vi kommer også til å dele en forskningstekniker på et fremtidig brystkreftprosjekt, som vil se arbeidet gjort i våtlab med en gruppeleder i laboratoriet mitt som heter Xavier Tekpli, og gruppen min på Ullevål. 

Vi har også publisert artikler og skrevet tilskuddssøknader sammen. Sammen med Xavier ble både Marieke og Anthony tildelt prosjektstøtte fra Kreftforeningen som en del av Rosa sløfe-aksjonen i år basert på samarbeidet vårt. Jeg støtter generelt alle tilskuddsordninger til brystkreftforskning som de er interessert i. Jeg støtter også Marieke (Kuijjer) på samme måte, og i tillegg jobber jeg sammen med Sebastian Waszak. 

Til slutt, Hvor viktig er en setting som NCMM, med båndene som senteret har til sykehusene i Oslo, når det gjelder å hjelpe deg å utføre forskningen din?

Anthony:

Da jeg begynte i stillingen som gruppeleder på NCMM, fikk jeg muligheten til å supplere den med en 20 % bistilling ved en avdeling på OUS. Denne ordningen gjør det mulig å være direkte involvert i et sykehusmiljø og bli eksponert for forskningen som pågår der, gjøre dem oppmerksomme på forskningen vi driver med, og diskutere regelmessig for å fremme samarbeid. Denne tilhørigheten var også nyttig siden jeg var ny i forskningsmiljøet i Oslo og kunne bygge et bredere nettverk i begynnelsen. Biologer, klinikere og bioinformatikere snakker noen ganger forskjellige språk og har komplementær forskningskompetanse og kultur – å tilby et miljø som fremmer regelmessig interaksjon er svært viktig for å maksimere synergien mellom fagfeltene – noe som til syvende og sist vil komme både vitenskapen og pasientene til gode.

Marieke:

Modellen med 5+4 år som NCMM følger, er veldig bra når du skal starte som gruppeleder – det er ikke en fast stilling, men det gir litt stabilitet. Det er et reelt behov for å yte raskt, og det jeg tror faktisk er bra! Oppstartspakken har også vært nyttig. Det betyr at jeg kan jobbe med å krystallisere noen av forskningsideene mine, i stedet for bare å måtte fokusere på å søke om eksterne tilskudd. Dette er noe jeg gjør likevel selvfølgelig, men gruppens kjernefinansiering har gitt meg litt mer tid og rom til å tenke på forskningen min og å utvikle mitt eget forskningsprogram. Det innebærer at jeg har kunnet fokusere mer på å generere foreløpige analyser, som er én av grunnene til at vi ble tildelt midler fra Rosa Sløyfe-aksjonen. Vi kunne inkludere mange foreløpige data i søknaden som ga noen reelle bevis på hva vi allerede hadde, og det bidro til at vi kunne vise hva som var mulig med riktig støtte og finansiering. Det har også gjort det mulig for oss å jobbe med Vessela og gruppen hennes, noe som er veldig spennende.  

 

 

Publisert 19. nov. 2020 15:52 - Sist endret 24. nov. 2020 14:03