English version of this page

Hvordan kan vi studere de biologiske mekanismene ved schizofreni uten å ta prøver av hjernen?

Postdoktor Letícia Spíndola

Profilbilde av Letícia, brunt, krøllete, kortklip hår, svart høyhalset genser

Letícia Spíndola. Foto: Privat. 

Schizofreni er en alvorlig psykisk lidelse som rammer omtrent 1% av verdens befolkning. Dagens behandling er bare delvis effektiv for de fleste med lidelsen.  Det finnes heller ingen biologiske mål som kan benyttes til å måle sannsynligheten for at en pasient vil ha effekt av behandlingen, eller til å identifisere en persons risiko for å utvikle lidelsen. For å kunne utvikle slike biologiske mål, trengs det mer kunnskap om de biologiske årsakene til at noen mennesker får schizofreni.

Genregulering

Vi vet at schizofreni skyldes et samspill av genetiske og miljømessige faktorer, som for eksempel fødselskomplikasjoner, traumatiske opplevelser og infeksjoner (1). Genene våre spiller også en rolle. Flere studier har identifisert flere genvarianter som er assosiert med utvikling av schizofreni (2). Genvarianter er områder i vårt DNA som ofte varierer på tvers av befolkningen. Jo flere genvarianter man har som er assosiert med for eksempel schizofreni, jo større er risikoen for å utvikle lidelsen. Genvariantene bestemmes allerede ved befruktningen og holder seg stabile gjennom livet. Dette må ikke forveksles med reguleringen av genene våre, som tvert om er en dynamisk prosess som skjer gjennom hele livet. Faktorer som alder, hvilke sykdommer man har hatt, og eksponering for miljøfaktorer som rusmidler er eksempler på hva som kan påvirke denne reguleringen. Forskning indikerer at genregulering er involvert som årsaksfaktor ved schizofreni (3).

DNA-metylering regulerer gener

En måte å studere genregulering på, er å undersøke DNA-metylering i vårt DNA. Dette er en prosess hvor DNA-molekylet får en ekstra kjemisk komponent koblet til seg. DNA-metyleringen endrer ikke den faktiske DNA-koden, men den kan påvirke aktiviteten til genene. DNA-metylering kontrollerer hvilke gener som er aktive gjennom alle stadier av livet, og vil kunne endres som en respons på miljøfaktorer som for eksempel maten vi spiser, røykevaner, traumer og fysisk aktivitet.

Det er imidlertid én stor utfordring ved å studere DNA-metylering: Uttrykket er ikke likt i alle celler. Metyleringen i en blodcelle ikke er den samme som i en hjernecelle. Ettersom schizofreni er en lidelse som påvirker hjernen, ønsker vi helst å studere DNA-metyleringen i hjerneceller for å forstå årsakene til lidelsen. Dessverre er det ikke mulig med direkte tilgang til levende celler fra menneskehjernen for å samle prøver. Derfor må vi bruke andre metoder.

Vi kan forutsi DNA-metylering i hjernen ved å bruke blodceller

Historisk sett har perifert vev som hår, hud og blod blitt brukt til å studere biologien til schizofreni. Slikt vev er nyttig fordi det enkelt kan samles inn fra personer uten å forårsake skade. Det kan også gi forskerne svært relevant biologisk informasjon, nemlig informasjon om genvarianter.

I mitt prosjekt bruker vi en statistisk metode som kan forutsi nivået av DNA-metylering i hjernen ved å bruke genvarianter hentet fra blod. Denne metoden blir kalt imputering av DNA-metylering (se figur under) og kan gjennomføres fordi DNA koden er den samme i alle cellene til et menneske. For selv om utrykket av DNA-metylering er ulikt i ulike typer celler, bestemmes en del av metyleringen av den underliggende DNA-koden. Derfor kan vi, når vi har genvariantene fra et individ, forutsi uttrykket av DNA-metylering som er drevet frem av de genvariantene i hjernen deres.

Ved å forutsi utrykket av DNA-metylering i hjernen til pasienter med schizofreni kan vi bedre forstå biologien til schizofreni. Dette er viktig og nødvendig dersom vi ønsker å lage medisinske verktøy som gjør at leger og annet helsepersonell lettere kan identifisere personer med høy risiko for å utvikle schizofreni, også før de har de første symptomene. På sikt vil slik kunnskap også kunne være nyttig i utviklingen av mer effektiv behandling med færre bivirkninger.

Bildet kan inneholde: produkt, rektangel, font, skråningen, linje.
Figur: Illustrasjon av metoden der DNA-metylering kan forutsies ved hjelp av genvarianter.

Referanser

  1. Schizophrenia. Nature Reviewes Disease Primers 1, 15069 (2015). 
  2. Trubetskoy, V., Pardiñas, A.F., Qi, T. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature 604, 502–508 (2022). 
  3. Hannon, E., Spiers, H., Viana, J. et al. Methylation QTLs in the developing brain and their enrichment in schizophrenia risk loci. Nat Neurosci 19, 48–54 (2016). 

Kontakt

Publisert 30. nov. 2022 13:42 - Sist endret 1. des. 2022 10:09