Epidemiologiske studier har vist at psykoselidelser som schizofreni og bipolar lidelse har høy arvelighet. Men molekylærgenetiske studier har funnet at enkeltgenetiske varianter hver for seg har svært liten effekt. Man snakker derfor om en ”polygen” arvegang, hvor mange varianter må interagere med hverandre, og med miljøfaktorer, for at man skal utvikle disse lidelsene. Hva med å se på alle de genetiske variantene samtidig, for å se hvem som har genetisk sårbarhet for å bli psykotiske, og for å lære mer om årsaksmekanismene?
Kan polygen risk score predikere psykoselidelser?
I mitt post doc-prosjekt har vi utviklet en ”polygen risk score” for schizofreni og bipolar lidelse for vårt norske materiale (N ~ 1500), hvor vi tar utgangspunkt i resultatene fra den store, internasjonale Psychiatric Genomics Consortium (PGC) case-control-studien. En polygen risk score er et kontinuerlig tall som angir hvor stor risiko hvert individ har for å tilhøre kategorien syk eller frisk, basert på PGC-resultatene. Internasjonalt har man funnet at polygen risk scoren klarer å skille syke fra friske med svært høy statistisk signifikans på gruppenivå, men at den foreløpig har for lav sensitivitet og spesifisitet til at den kan brukes som en diagnostisk test på individnivå (PGC, Nature, 2014). Vi har lignende resultater i vårt materiale. Men polygen risk scoren forbedres stadig, både ved hjelp av større datamateriale og nye statistiske metoder.
Kan polygen risk score si oss noe om det diagnostiske system?
Når vi ser på diagnostiske undergrupper i NORMENT-materialet, finner vi at schizofreni-polygen-risk-scoren og bipolar-polygen-risk-scoren understøtter den såkalte psykose kontinuum-modellen (Tesli et al, Acta Psychiatrica Scandinavica, 2014). I denne modellen ser man på psykoselidelser som et spektrum heller enn som strengt adskilte kategorier. Vi har også funnet at bipolar-polygen-risk-scoren skiller bedre mellom psykose og ikke-psykose hos pasienter med bipolar lidelse, enn mellom bipolar lidelse type 1 og 2 (Aminoff et al, Journal of Affective Disorders, in press). Disse studiene viser at polygen risk score kan brukes til å revurdere det diagnostiske system i psykiatrien, som til nå kun har vært basert på klinisk observasjon.
Kan polygen risk score si oss noe om årsaksmekanismene til psykoselidelser?
I vårt funksjonelle MR-materiale så vi at økt schizofreni-polygen-risk-score var assosiert med redusert aktivering i høyre middle-superior prefrontal cortex og høyre inferior frontal gyrus under en oppgave som testet arbeidsminne (Kauppi et al, Schizofrenia Bulletin, 2015). I en annen studie fant vi at økt bipolar-polygen-risk-score var assosiert med økt aktivering i høyre inferior frontal gyrus under en oppgave som gikk ut på å sammenligne ansikter (Tesli et al, PloS ONE, in press). Disse studiene viser at polygen risk score også har potensiale for å avdekke nevrobiologiske mekanismer som ligger til grunn for psykoselidelser.