Tuberkulose
Tuberkulose (TB) er globalt en ledende dødsårsak og er fortsatt en relevant sykdom i Norge.
Vi gjør studier på innsamlet TB-biobank fra Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål, og er partner i nasjonale og internasjonale prosjekter og kliniske studier. Vi forsker på vertens immunrespons i ulike stadier av sykdommen og under behandling med hypotesen at denne kan påvirkes ved ny immunrettet behandling. Vi studerer diagnostiske og prognostiske biomarkører og gensignaturer med ulike omnic-teknologier og immunologiske metoder.
Et TB MedInsight-kvalitetsregister er etablert ved infeksjonsavdelingen. Vi deltar også i kliniske og epidemiologiske studier i det europeiske TB-nettverket TBnet (på engelsk).
Vi har ved OUS, Ullevål, i 2015-19 gjennomført en randomisert klinisk fase I/II-studie av den terapeutiske vaksinen H56:IC31 (utviklet ved Statens Serum Institutt, Danmark), og cyclo-oxygenase-2-hemmere gitt til TB-pasienter med aktiv sykdom, i tillegg til standard TB-behandling (TBCOX2). Se mer på sidene til U.S. Library of Medicine - ClinicalTrials ID: NCT02503839 (på engelsk). Studien ble publisert i Nature Communications i 2021.
Har viser vi at vaksinen er trygg og gir gode T-celleresponser og har potensiale som terapeutisk vaksine som kan inngå i en persontilpasset behandlingsstrategi for å styrke pasientens immunforsvar og redusere lengden av TB-behandlingen.
Pågående prosjekter
SMA-TB - a novel Stratified Medicine Algorithm to predict treatment responses to host-directed therapy in TB patients
Fra 2019 har vi vært partner i et EU Horizone 2020-prosjekt med mål om å utvikle en algoritme for hvilken TB-pasienter som kan ha effekt av immunrettet persontilpasset behandling. Se mer på sidene til U.S. Library of Medicine - ClinicalTrials ID: NCT04575519 (på engelsk).
Vi vil i vår del av prosjektet studere immunprofiler hos TB-pasienter inkludert i kliniske behandlingsstudier i Sør-Afrika og Georgia ved å analysere biobank med flow cytometri og ulike omnic-teknikker for å finne biomarkører for effekt av immunrettet behandling.
Prosjektleder er Anne Ma Dyrhol-Riise. Les mer om SMA-TB-studien her (på engelsk).
Utvalgte publikasjoner
- A Phase I/II randomized trial of H56:IC31 vaccination and adjunctive cyclooxygenase-2-inhibitor treatment in tuberculosis patients. Jenum S et al. Nat Commun. (2021), 12 (1), 6774, DOI 10.1038/s41467-021-27029-6.
- Utility of a three-gene transcriptomic signature in the diagnosis of tuberculosis in a low-endemic hospital setting. Chendi BH et al. Infect Dis (Lond). (2023) Jan;55(1):44-54. doi: 10.1080/23744235.2022.2129779.
- Elevated Levels of Anti-Inflammatory Eicosanoids and Monocyte Heterogeneity in Mycobacterium tuberculosis Infection and Disease. Nore KG et al. Front Immunol, 11, (2021), DOI 10.3389
- Monocytic myeloid-derived suppressor cells reflect tuberculosis severity and are influenced by cyclooxygenase-2 inhibitors. Jøntvedt Jørgensen M et al. J Leukoc Biol (2021), 110 (1), 177-186. DOI 10.1002/JLB.4A0720-409RR
- A Plasma 5-Marker Host Biosignature Identifies Tuberculosis in High and Low Endemic Countries. Chendi BH et al, Front Immunol (2021): 12, DOI 10.3389/fimmu.2021.608846.
- CCL1 and IL-2Ra differentiate Tuberculosis disease from latent infection Irrespective of HIV infection in low TB burden countries. Chendi BH el al, J Infect (2021), 83 (4), 433-443. DOI 10.1016/j.jinf.2021.07.036.
- Plasma LOX-Products and Monocyte Signaling Is Reduced by Adjunctive Cyclooxygenase-2 Inhibitor in a Phase I Clinical Trial of Tuberculosis Patients. Jøntvedt Jørgensen M el al, Front Cell Infect Microbiol. (2021): 11, 669623. DOI 10.3389/fcimb.2021.669623.
- Cyclooxygenase inhibitors impair CD4 T cell immunity and exacerbate Mycobacterium tuberculosis infection in aerosol-challenged mice. Mortensen R et al. Commun Biol. (2019) Aug 5;2:288. doi: 10.1038/s42003-019-0530-3.
- KLRG1-Expressing CD4 T Cells Are Reduced in Tuberculosis Patients Compared to Healthy Mycobacterium tuberculosis-Infected Subjects, but Increase With Treatment. Tonby K et al. J Infect Dis. 2019 Jun 5;220(1):174-176. doi: 10.1093/infdis/jiz056
HIV-infeksjon
HIV-infeksjon kan effektivt behandles med anti-retroviral terapi (ART). Men noen pasienter, såkalte immunologiske non-respondere (INR), opplever likevel en dårlig gjenoppbygging av immunsystemet, kronisk immunaktivering og har dårligere leveutsikter.
Gruppens fokus er studier av immunpatogenese og immunologiske biomarkører som kan identifisere INR. Vi analyserer prospektivt innsamlet biobank fra HIV-pasienter ved avdelingens poliklinikk i samarbeid med nasjonale og internasjonale partnere. Vi har tidligere gjennomført flere kliniske fase I/II-intervensjonsstudier med terapeutiske HIV-vaksiner som har resultert i flere ph.d.-grader.
Vi har etablert et HIV-MedInsight-kvalitetsregister for infeksjonsavdelingen og bidrar med data til internasjonale multisenterdatabaser og store europeiske HIV-kohortstudier (EuroSIDA, på engelsk).
Gruppen er medlem i Nordic HIV Cure, et nordisk konsortium hvor vi planlegger felles prosjekter. Gruppen tok i 2020 initiativ til å etablere forskningsnettverket Oslo HIV Research Network for å styrke forskning på HIV-infeksjon på tvers av ulike forskningsmiljøer.
Pågående prosjekter
OUSHIVProbiot2 - Improving prognosis in HIV infection og Gut control of HIV infection
Vi jobber ut ifra hypotesen at tarmlekkasje og mikrobiell translokasjon kan forklare hvorfor noen pasienter er INR.
Vi har gjennomført en klinisk fase II-intervensjonsstudie med fokus på tarmimmunologi og mikrobiotas rolle ved HIV-infeksjon. Du finner studien på U.S. Library of Medicine - ClinicalTrials ID: NCT02640625 (på engelsk).
Her fikk INR-pasienter probiotika over åtte uker i tillegg til antiviral behandling for å avklare om probiotika kan fungere som tilleggsbehandling hos INR-pasienter med dysfunksjonell tarmslimhinne. Det ble tatt slimhinnebiopsier fra tykktarmen før og etter behandlingen, og vi planlegger oppfølgingsstudier.
Studien er finansiert av HSØ. Prosjektleder er Dag Henrik Reikvam.
Utvalgte publikasjoner
- Probiotics to HIV-Infected Immunological Nonresponders: Altered Mucosal Immunity and Microbial Diversity Restricted to Ileum. Meyer-Myklestad MH et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2022 Jan 1;89(1):77-86. doi: 10.1097/QAI.0000000000002817.
- Probiotics to manage inflammation in HIV infection, Reikvam DH et al. Curr Opin Infect Dis, 2020: 33 (1), 34-43.
- Enhanced Gut-Homing Dynamics and Pronounced Exhaustion of Mucosal and Blood CD4+ T Cells in HIV-Infected Immunological Non-Responders. Lorvik KB et al. Front Immunol 2021, 12, 744155. DOI 10.3389/fimmu.2021.744155.
- Human Immunodeficiency Virus-Infected Immunological Nonresponders Have Colon-Restricted Gut Mucosal Immune Dysfunction. Meyer-Myklestad MH et al. J Infect Dis. 2022 Feb 15;225(4):661-674. doi: 10.1093/infdis/jiaa714
- Activated dendritic cells and monocytes in HIV immunological nonresponders: HIV-induced interferon-inducible protein-10 correlates with low future CD4+ recovery. Stiksrud B et al. AIDS. 2019 Jun 1;33(7):1117-1129. doi: 10.1097/QAD.0000000000002173.
- Immune activation and HIV-specific T cell responses are modulated by a cyclooxygenase-2 inhibitor in untreated HIV-infected individuals: An exploratory clinical trial. Prebensen C et al. PLoS One. 2017 May 2;12(5):e0176527. doi: 10.1371/journal.pone.0176527.
- Plasma IP-10 Is Increased in Immunological NonResponders and Associated With Activated Regulatory T Cells and Persisting Low CD4 Counts. Stiksrud B et al, J Acquir Immune Defic Syndr. 2016 Oct 1;73(2):138-48. doi: 10.1097/QAI.0000000000001080.
- Reduced Levels of D-dimer and Changes in Gut Microbiota Composition After Probiotic Intervention in HIV-Infected Individuals on Stable ART. Stiksrud B et al.J Acquir Immune Defic Syndr. 2015 Dec 1;70(4):329-37. doi: 10.1097/QAI.0000000000000784.
Hepatitt B
Hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon gir en kronisk immunreaksjon i leveren og levercellene fungerer som virusreservoar. De fleste smittede kan ikke kureres for HBV, men sykdommen holdes i sjakk gjennom anti-viral behandling (nukleosidanaloger, Nuc). Det er fortsatt uklart om man kan avslutte behandlingen eller om denne må være livslang som ved HIV-infeksjon.
Vårt mål er å bruke kunnskapen vi har ervervet gjennom forskning på HIV- og TB-immunologi til å studere immunmekanismene ved HBV og biomarkører for sykdomsstadier og effekt av behandling.
Pågående prosjekter
Nuc-Stop - the Norwegian Nucleoside Analogue Stop Study
Klinisk multisenterstudie (11 sentre i Norge, Sverige, Danmark og Etiopia) fra 2018 for å undersøke om stopp i Nuc-behandling hos utvalgte personer med kronisk HBV kan utløse en immunreaksjon som fører til tap av sirkulerende virus og dermed en funksjonell kur. Detaljer om studien finner du på U.S. Library of Medicine - ClinicalTrials ID: NCT03681132 (på engelsk).
Rekrutteringen er fullført og pasientene følges gjennom tre år. Biobank vil i samarbeid med partnere ved Karolinska Instituttet i Stockholm bli analysert med flow cytometri og ulike omnic-teknikker for å identifisere markører og mekanismer som kan forutse klinisk gunstig utkomme hos pasienter som har stoppet med Nuc-behandling.
Prosjektleder er Asgeir Johannessen, Sykehuset i Vestfold og UiO. Dag Henrik Reikvam er prosjektleder på OUS. Studien er finansiert av HSØ og Norges forskningsråd.
Utvalgte publikasjoner
- Hepatitis delta infection among persons living with HIV in Europe. Béguelin C et al, EuroSIDA and SHCS. Liver Int. 2023 Jan 10. doi: 10.1111/liv.15519.
- Systematic review and individual-patient-data meta-analysis of non-invasive fibrosis markers for chronic hepatitis B in Africa. Johannessen A et al, Nat Commun. 2023 Jan 3;14(1):45. doi: 10.1038/s41467-022-35729-w.
Sepsis
Sepsis en vanlig og farlig tilstand som kjennetegnes av en uhensiktsmessig immunrespons på en akutt infeksjon, som skader kroppens eget vev og gir organsvikt og død hvis ikke pasienten får rask og effektiv behandling. Det er derfor viktig å identifisere hvilke pasienter som kan ha nytte av medikamenter som endrer den skadelige immunresponsen.
Vårt fokus er studere immunpatogenese og prognostiske biomarkører (multi-omnics) ved sepsis. Mange av studiene utgår fra OUS Sepsis-kvalitetsregisteret og sepsis-biobanken «SIRS». Vi har også utført oppdragsstudien CalSep for firmaet Gentian AS hvor vi har undersøkt blant annet calprotectin ved sepsis. Forskningen foregår i tett samarbeid med OUS avdelingene Akuttmedisin, Medisinsk biokjemi og Mikrobiologi og Universitet i Oslo.
Pågående prosjekter
SEPSOMICS -Multi-omics to identify sepsis endotypes in the emergency department - laying the groundwork for personalised therapy
Sepsispasienter fra OUS, Ullevål, deltar i studien hvor hvor vi vil analysere biobank med multi-omics teknologi for å bedre kunne klassifisere sepsispasientene i subgrupper (endotyper). Det langsiktige målet er at sepsispasienter kan få tilpasset spesifikk behandling rettet mot immunresponsen.
Studien er finansiert av HSØ fra 2022. Prosjektleder er Dag Kvale.
NOR-GECCO - Norwegian study of Genetic variation in Escherichia Coli and Clinical Outcome
Retrospektiv nasjonal multisenter kohortstudie som studerer betydningen av genetiske varianter av sepsisbakterien E. coli. Vi studerer alvorlighetsgraden av sepsis ved å koble sekvenseringsdata fra 3000 bakteriestammer fra blodet til pasientens kliniske data.
Studien er i tett samarbeid med blant annet NORM i Tromsø. Prosjektleder er Aleksander Rygh Holten.
Sepsisbiomarkører for forbedring og persontilpasset behandling
Observasjonsstudie der data fra sepsis-kvalitetsregisteret kobles med laboratoriedata for å studere biokjemiske og hematologiske markørers rolle ved tidlig diagnostikk og undergrupper av sepsis.
Samarbeidsprosjekt ledet av Erik Amundsen (Avdeling for biokjemi) og Aleksander Rygh Holten.
Utvalgte publikasjoner
- Mortality and Sequential Organ Failure Assessment Score in Patients With Suspected Sepsis: The Impact of Acute and Preexisting Organ Failures and Infection Likelihood. Christensen, E. E., et al. Crit Care Explor. 2023 5(2): e0865. doi: 10.1097/CCE.0000000000000865
- DIAGNOSTIC ACCURACY AND ADDED VALUE OF INFECTION BIOMARKERS IN PATIENTS WITH POSSIBLE SEPSIS IN THE EMERGENCY DEPARTMENT. Christensen EE et al. Shock. 2022 Oct 1;58(4):251-259. doi: 10.1097/SHK.0000000000001981.
- Prognostic Value of Nucleated RBCs for Patients With Suspected Sepsis in the Emergency Department: A Single-Center Prospective Cohort Study. Amundsen EK et al, Crit Care Explor. 2021 Jul 16;3(7):e0490. doi: 10.1097/CCE.0000000000000490.
- Strukturert mottak av sepsispasienter og oppstart av antibiotika. Trydal et al. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, 2019, 139(9
Covid-19
Coronavirus sykdom 2019 (Covid-19) forårsakes av viruset SARS-CoV-2. Vår forskning på Covid-19 startet umiddelbart da pandemien startet våren 2020. Vi har deltatt i en rekke prosjekter for å bedre forstå denne sykdommen og hvordan best behandle den.
Pågående prosjekter
Internasjonale kliniske studier
I løpet av 2020-21 rekrutterte vi pasienter til tre internasjonale kliniske behandlingsstudier av alvorlig Covid-19 (NOR-Solidarity, Discovery og Bari-SolidAct). Vi har vært med å utvikle EU-Response, en europeisk studieplattform hvor 16 land deltar for rask igangsettelse av kliniske studier ved nye pandemier. Fra 2022 deltar avdelingen i studien AXL-SolidAct som tester Bemcentinib hos sykehusinnlagt pasienter med moderat Covid-19.
Lokale prosjektledere er Kristian Tonby, Aleksander Holten og Anne Ma Dyrhol-Riise.
Biobanker
I observasjonskohorten «Norwegian SARS-CoV-2 study» i samarbeid med avdeling for mikrobiologi OUS (prosjektleder Jan Cato Holter) har vi gjennom store deler av pandemien registrert prospektivt kliniske data og samlet longitudinell biobank fra innlagte pasienter med Covid-19. Studien har gitt en rekke publikasjoner som har bidratt til bedre forståelse av sykdommen. Prosjektet inngår i det internasjonale WHO/ISARIC COVID-19 nettverket.
Vi gjør fortsatt analyser på biobank fra alle disse studiene i samarbeid med nasjonale og internasjonale forskningsmiljøer. Infeksjonsavdelingen har i samarbeid med flere avdelinger ved OUS også opprettet et Covid-19-kvalitetsregister med kliniske data fra pasienter innlagt i perioden 2020-2021. Vi har også utført kartlegging av smitterisiko hos helsepersonell.
Vaksinekandidater
På oppdrag fra det norske selskapet Nykode Therapeutics ledet vi i 2021-22 en fase 1/2, dose-eskalerende klinisk multisenterstudie av to SARS-CoV-2 DNA-plasmid vaksinekandidater, VB10.2129 (C1) og VB10.2210 (C2). Vaksinene tester sikkerhet og evne til immunrespons hos friske studiedeltagere.
Prosjektleder er Anne Ma Dyrhol-Riise. Mer informasjon om studien finner du på prosjektsidene til Nykode Therapeutics (på engelsk) og U.S. Library of Medicine - ClinicalTrials ID: NCT05069623 (på engelsk).
Utvalgte publikasjoner
- Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adults with severe or critical COVID-19 (Bari-SolidAct): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Trøseid M et al, SolidAct study group. Crit Care. 2023 Jan 10;27(1):9. doi: 10.1186/s13054-022-04205-8.
- Remdesivir modifies interferon response in hospitalized COVID-19 patients. Murphy SL et al. J Infect. 2022 Nov;85(5):573-607. doi: 10.1016/j.jinf.2022.07.021.
- Markers of cellular senescence is associated with persistent pulmonary pathology after COVID-19 infection. Lekva T. et al. Infect Dis (Lond). 2022 Dec;54(12):918-923. doi: 10.1080/23744235.2022.2113135.
- High Circulating Levels of the Homeostatic Chemokines CCL19 and CCL21 Predict Mortality and Disease Severity in COVID-19. Tveita A et al, NOR-SOLIDARITY Consortium and the Norwegian SARS-CoV-2 Study Group Investigators. J Infect Dis. 2022 Dec 13;226(12):2150-2160. doi: 10.1093/infdis/jiac313.
- Respiratory dysfunction three months after severe COVID-19 is associated with gut microbiota alterations. Vestad B et al NOR-Solidarity study group. J Intern Med. 2022 Jun;291(6):801-812. doi: 10.1111/joim.13458.
- Remdesivir and three other drugs for hospitalised patients with COVID-19: final results of the WHO Solidarity randomised trial and updated meta-analyses. Lancet 2022, 399(10339):1941-1953
- Evaluation of the Effects of Remdesivir and Hydroxychloroquine on Viral Clearance in COVID-19: A Randomized Trial. Barratt-Due A et al. Ann Intern Med (2021); 174 (9), 1261-1269. DOI 10.7326/M21-0653.
- Critical COVID-19 is associated with distinct leukocyte phenotypes and transcriptome patterns. Christensen EE et al. J Intern Med (2021); 290 (3), 677-692. DOI 10.1111/joim.13310
- Increased interleukin-6 and macrophage chemoattractant protein-1 are associated with respiratory failure in COVID-19. Jøntvedt Jørgensen M et al. Sci Rep. (2021), 10 (1), 21697. DOI 10.1038/s41598-020-78710-7.
- Predicting severe COVID-19 in the Emergency Department. Holten AR et al. Resusc Plus. 2020 Dec;4:100042. doi: 10.1016/j.resplu.2020.100042.