Vi analyserer heteroplasmier og modifikasjoner på mtDNA. Mitokondriell aktivitet måles i ulike materialer vhja Seahorse og oxygrafi analyser, og enzymatiske og cellulære assay benyttes for å karakterisere omsetning av forgrenede aminosyrer. I samarbeid med Forskningsgruppe for strukturbiologi utvikler vi hemmere til enzymer som omsetter forgrenede aminosyrer.
Vi samarbeider med Seksjon for metabolske sykdommer, som har landsfunksjon for utredning av pasienter med mitokondriepatier og andre sykdommer som skyldes feil i omsetningen av forgrenede aminosyrer.
Langsiktige mål
Mitokondriene er fascinerende organeller. Vi er nysgjerrige på hvordan mitokondrienes aktivitet er tilpasset mtDNA (og vice versa). Nedbrytningen av forgrenede aminosyrer (BCAA: leucin, valin og isoleucin) katalyseres av mitokondrielle enzymer som i noen tilfeller også assosierer til nukleinsyrer. Dette indikerer at metabolsk aktivitet reguleres eller regulerer RNA/RNA prosesser i mitokondriene. Mitokondriell flux av metabolitter genererer reduserte kofaktorer som oksideres i ETC i en hastighet som er begrenset av biokjemisk ETC kapasitet, men som i de fleste tilfellene er reguleres av tilgang til metabolitter og oksygen (cellulært miljø), samt type mitokondrier.
Vi studerer underliggende cellulære årsaker til medfødt metabolsk sykdom (inkludert mitokondriell sykdom), og andre sykdomstilfeller hvor der omsetning av forgrenede aminosyrer er påvirket. Gruppen er involvert i samarbeidsprosjekter motivert ut fra gruppens mitokondriekompetanse.
Prosjekter
Omsetning av forgrenede aminosyrer
Vi har etablert metoder for å evaluere cellulære og mitokondrielle effekt av defekter i omsetning av forgrenede aminosyrer (BCAA; leucin, isoleucin, valin). Disse brukes til å studere Maple Syrup Urine Disease (MSUD), som er en sjelden, medfødt sykdom forårsaket av mutasjoner i BCKD-komplekset, som fører til at BCAA ikke kan brytes ned effektivt og akkumuleres, enten som amino syrer eller som (toksiske) mellomprodukter, og til manglende produksjon av forgrenede fettsyrer. En assosiert medfødt svikt i BCKDK (som hastighetsbegrenser BCKD) fører omvendt til kritisk lave konsentrasjoner av BCAA.
BCAA metabolisme som farmakologisk mål mot bukspyttkjertelkreft
Omsetning av forgrenede aminosyrer er essensiell for proliferasjon av bukspyttkjertelkreftceller, og cellene uttrykker høyt nivå av mitokondriell BCAT2 transaminase. Vi samarbeider om utvikling av hemmere mot BCAT2, og undersøker hvorfor nedbrytningsveien er viktig for kreftcellene under tumor-relevante betingelser.
Perifer mitokondriell funksjon i Huntingtons sykdom (HD)
HD er en nevrodegenerativ lidelse, med sterk assosiasjon til mitokondriell dysfunksjon. I samarbeidsprosjekter med to Tsjekkiske grupper har vi sett endret mitokondriell aktivitet i lymfocytter fra HD pasienter, og i fibroblaster fra en grisemodell av HD. Dette viser at perifert vev kan benyttes i monitorering av sykdom og fremtidig behandling.
Mitokondriell involvering i aldersrelatert maculadegenerasjon (AMD)
AMD er assosiert med forhøyede plasmaverdier av forgrenede aminosyrer, og vi postulerer at endring i denne omsetningsveien underligger sykdommen. Vi identifiserer også biomarkører som kan benyttes som kvalitetsmarkører for celler som er tenkt brukt i transplantasjon.
Mitokondriell presisjonsmedisin
Mitokondriell kapasitet varierer mye mellom friske individer. Dette innebærer at diagnostikk av mitokondriell sykdom basert på biokjemisk ETC analyse er utfordrende. Det indikerer også at friske individer kan være ulikt disponert for sykdommer med bioenergetisk svekkelse. Vi undersøker hvilke genetiske og posttranslasjonelle faktorer som bidrar til variasjonen, og om variasjon kan predisponere for sykdom.
Samarbeidspartnere
- Bjørn Dalhus, UiO
- Goran Petrovski, UiO og OUS
- Kristin Ørstavik, OUS
- Arild Rustan, UiO
- Vigdis Aas, Oslo Met
- Magnar Bjørås, UiO og OUS
- Katja Elgstøen, OUS
- Caroline Verbeke, UiO og OUS
- Hana Hansikova, 1st Charles University in Prague and General University Hospital in Prague, Tsjekkia
- Zdenka Elledorova & Jan Motlik, Institute of Animal Physiology and Genetics CAS, Libechov, Tsjekkia
- Xavier Muñoz, The Institute of Microelectronics of Barcelona (IMB-CNM-CSIC), Spania
