Prosjekter

Forskergruppe for reseptorer, signaloverføring og hjertefarmakologi har en rekke prosjekter innen fagfeltet

 Organisering av forskjellige signalveier i hjerteceller

Signalveier fra enkelte reseptorer påvirker spesifikke cellulære prosesser

Vår gruppe jobber med ulike reseptorer som ved stimulering øker signalmolekylene syklisk AMP (cAMP) og cGMP og deres effekter i hjertet.

β-reseptorstimulering gir effekter på kontraksjon både i normalt og sviktende rottehjerte, ledsaget av stor økning i cAMP-nivåer. Stimulering av 5-HT4-reseptorene gir kun effekter på kontraksjon i sviktende hjerte, ledsaget av  mye lavere cAMP-respons enn stimulering av β-reseptorene.

Som den motsatte ytterlighet finner vi EP prostaglandin-reseptorer, som gir moderat mengde cAMP, men uten effekter på kontraksjon. I likhet med cAMP-medierte effekter på kontraksjon ser vi også ulike effekter på kontraksjon mediert av cGMP. De to natriuretiske peptidene, BNP og CNP, øker ved hjertesvikt og forårsaker begge en økning i cellulære nivåer av cGMP, men kun CNP og ikke BNP har effekter på kontraksjon ved samtidig β- eller 5-HT4-reseptorstimulering.

Videre ser vi at enzymer kalt fosfodiesteraser, som bryter ned de sykliske nukleotidene cAMP og cGMP, i stor grad regulerer effektene på kontraksjon etter ulike reseptorstimuleringer og at denne reguleringen til en viss grad endres fra normalt til sviktende hjerte. Selv om det nå er klart at ulike reseptorer og deres effektorer kan være lokalisert ulike steder i hjertemuskelcellene, er det fortsatt uklart hvorfor enkelte reseptorstimuleringer gir effekter på kontraksjon, mens andre ikke. Dette er spørsmål vi jobber med i gruppen.

Deltakere i prosjektet:
Lise Moltzau, Kurt Krobert, Kjetil Wessel Andressen, Kari Dugstad, Ornella Manfra, Caroline Melsom, Silja Meier, Selene Julie Sollie, Finn Olav Levy, Tor Skomedal, Jan-Bjørn Osnes

Parasympatiske og prostaglandin-medierte effekter i hjertet

Vi studerer også hittil ukjente effekter på hjertet mediert via prostaglandiner og parasympatiske nerver, som via prostanoidreseptorer og muskarinerge reseptorer påvirker blant annet hjertemuskelfibrenes følsomhet for kalsium.

Vi studerer endringer av slike mekanismer i sviktende rotte- og menneskehjerter. Spesielt fokus ligger på signalmekanismene som regulerer fosforyleringen av myosin lett kjede og hvordan dette påvirker kontraktilitet i sviktende hjertemuskulatur.

Vi studerer også gjensidig påvirkning mellom de forskjellige signalveiene, bl.a. hvordan muskarinerge reseptorer påvirker den beta-adrenerge signalveien og modifiserer kontraktilitet gjennom aktivering av hemmende G-protein (Gi).

Et annet aspekt av dette prosjektet omfatter rollen av Gi i forbindelse med kompartmentaliseringen av cAMP-mediert økning av slagkraften og relaksasjonsevnen i både normal og sviktende hjertemuskulatur.

Deltakere i prosjektet:
Kurt Krobert, Finn Olav Levy, Tor Skomedal, Jan-Bjørn Osnes, Rizwan Hussain, Caroline Melsom

Utvikling av et nytt medikament for behandling av hjertesvikt

Ved hjertesvikt er det på lang sikt ugunstig å stimulere hjertet via signalveier som gir en økning av signalmolekylet cAMP. Vi har vist at stimulering av natriuretiskpeptid reseptor-B (NPR-B) hindrer nedbrytning av cAMP. Nivået av natriuretiske peptider i blodet øker ved hjertesvikt og vi tror derfor at stimulering av NPR-B kan øke dødeligheten ved hjertesvikt.

Vi har startet et prosjekt med mål om å utvikle en NPR-B-spesifikk antagonist (blokker) da det ikke finnes noen NPR-B antagonist for klinisk bruk. De gunstige effekter av natriuretiske peptider utenfor hjertet vil fortsatt kunne opprettholdes via en annen reseptor (NPR-A).  Vi har etablert en metode for å screene kjemiske biblioteker (high throughput screening) av lavmolekylære stoffer, og vi undersøker nå flere potensielle kandidater etter en screen utført på Bioteknologisenteret i Oslo.

Deltakere i prosjektet:
Trond Bach, Finn Olav Levy

Medikamentell modifisering av kalsiumhåndtering ved hjertesvikt

Hjertesviktforskningen preges i dag av mange nye medikamenter. Tradisjonelle medisiner som betablokkere har vært en viktig del av behandlingen av kronisk hjertesvikt i mange år, men medisiner som kan benyttes i mer akutte situasjoner har vært vanskeligere å utvikle.

De siste årene har det kommet flere medikamenter som virker gjennom nye signalveier og påvirker hjertets kontraktile egenskaper og øker slagkraft. Disse medikamentene virker primært gjennom å påvirke hjertemuskelcellenes følsomhet for kalsium, som er det viktigste ionet for å påvirke slagkraft.

Vi studerer hva slags effekt disse medikamentene har på slagkraften i hjertet, hva slags påvirkning de har på kjente signalveier i hjertemuskelcellene og hvordan dette vil spille inn på effekten medikamentet har hos mennesker.

Deltakere i prosjektet:
Øivind Ørstavik, Kurt Krobert, Finn Olav Levy, Tor Skomedal, Jan-Bjørn Osnes

Molekylær forståelse av signalkomplekser

G-protein-koblede reseptorer har blitt nitidig undersøkt og over 30% av alle registrerte legemidler aktiverer eller inhiberer G-protein-koblede reseptorer. Til tross for dette, er det fortsatt kontroverser hvorvidt reseptorer og G-proteiner danner ett stort proteinkompleks eller om agonist-aktivering fører til at G-proteiner interagerer med reseptorer.

Vi har tidligere vist at serotoninreseptorene 5-HT4 og 5-HT7 representerer to ytterpunkter i denne debatten: aktivering av 5-HT4 reseptorer fører til binding og aktivering av G-protein, mens 5-HT7 reseptorer er atypiske og fungerer som om de er assosiert med G-protein før aktivering med agonist.

I tillegg fører ekspresjon av 5-HT7 reseptorer til redusert aktivitet av andre reseptorer, slik som β-adrenerge og prostanoid EP reseptorer. Vi bruker nå teknikker med Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) for å undersøke statiske og dynamiske interaksjoner mellom reseptorer og G-protein.

Deltakere i prosjektet:
Kjetil Wessel Andressen, Andrea Ulsund, Kurt Krobert, Finn Olav Levy

Utvikling av legemidler med bedre selektivitet for å unngå bivirkninger

Én reseptor kan aktivere andre proteiner i tillegg til aktivering av G-proteiner.

Inntil for få år siden antok man at en ligand enten aktiverte (agonist) eller inhiberte (antagonist/inverse agonist) alle aspekter ved en reseptors signalering. Det viser seg nå at enkelte ligander kan selektivt aktivere bestemte signalveier fra en reseptor (såkalt «functional selectivity» eller «biased agonism»).

Nylige data tyder på at for eksempel noen beta-blokkere kan fungere som aktivatorer av andre cellulære prosesser. Man tror derfor at hver ligand stabiliserer spesifikke reseptorkonformasjoner, slik at ulike ligander kan gi ulik signalering. Dette er viktig ved legemiddelutvikling, da man kan utvikle selektive legemidler som kun aktiverer spesifikke signalveier, og dermed unngå uheldige signalveier som kan gi bivirkninger.

Vår gruppe har vist at forskjellige antagonister til 5-HT7 reseptoren gir distinkte cellulære hendelser. Vi undersøker nå hvordan noen ligander kan aktivere bestemte signalveier.

Deltakere i prosjektet:
Kjetil Wessel Andressen, Ornella Manfra, Kurt Krobert, Finn Olav Levy

Publisert 31. jan. 2013 11:39 - Sist endret 7. feb. 2024 13:39