Ved å forstå makropinocytose og vesikkelidentitet kan vi finne nye måter å behandle kreft, infeksjoner og andre sykdommer som skyldes forstyrrelser i cellens transportprosesser.

Om gruppen

Vi studerer hvordan celler håndterer komplekse transportprosesser, med fokus på makropinocytose og vesikkelidentitet.

Disse prosessene er avgjørende for næringsopptak, cellers bevegelse og forsvar mot patogener. Ved å forstå disse mekanismene i detalj, jobber vi for å finne nye måter å behandle kreft, infeksjoner og andre sykdommer som skyldes forstyrrelser i cellens transportprosesser.

Vi er et internasjonalt laboratorium med medlemmer fra Norge, Tyskland, Chile, Kina, Singapore og Tyrkia.

Prosjekter

Hovedforskningsområder

  1. Etablering og opprettholdelse av robust vesikkelidentitet
    Vesikkeltransport er en viktig prosess som støtter næringstransport, cellesignalisering og immunrespons. For å fungere riktig, må vesikler ha tydelige identiteter, noe som bestemmes av molekylære markører som fosfoinositider og Rab GTPaser. Vi ønsker å forstå hvordan vesikler etablerer og opprettholder sin identitet inne i cellen. Spesielt fokuserer vi på hvordan fosfoinositider og Rab GTPaser samarbeider for å sikre riktige overganger mellom ulike vesikkeltyper, med hovedvekt på overganger mellom plasmamembranen og endosomale vesikkler. Gjennom disse studiene håper vi å avdekke mekanismene som forhindrer identitetsfeil, da slike feil kan få alvorlige konsekvenser for cellens funksjon.
  2. Makropinocytose i kreft
    Makropinocytose er en prosess der celler tar opp store mengder ekstracellulær væske, noe som gjør at de kan fange opp næringsstoffer som proteiner og lipider. Kreftceller utnytter ofte makropinocytose for å overleve i miljøer med lite næring, noe som gjør dette til et viktig mål for terapi. Vi undersøker hvordan KRAS-drevet kreft, som bukspyttkjertelkreft, bruker makropinocytose som en næringskilde. Målet vårt er å identifisere svakheter i denne prosessen som kan brukes til å kutte næringstilførselen til kreftceller uten å skade normale celler.
  3. Regulering av makropinocytose og invasjon av kreftceller
    • Både makropinocytose og cellemigrasjon er viktige for kreftutvikling, men disse prosessene kan ikke foregå samtidig. Celler ser ut til å bytte mellom prosessene, der makropinocytose støtter næringsopptak ("Drikk") og migrasjon muliggjør invasjon til nye vev ("Kjør").
    • Begge prosessene involverer dynamiske aktin-reorganiseringer, membranendringer og fosfoinositidsignalisering. Vi jobber for å forstå hvordan celler bytter mellom makropinocytose og migrasjon, og hvilke molekyler kontrollerer dette skiftet. Dette er spesielt viktig i kreftceller, der disse prosessene er involvert i både næringsopptak og metastase. Målet vårt er å identifisere de molekylære regulatorene av denne overgangen og undersøke deres potensiale som terapeutiske mål for å blokkere svulstinvasjon.
  4. Utnyttelse av endocytiske opptaksmekanismer av patogener
    Mange patogener bruker cellulære opptaksmekanismer som makropinocytose for å komme inn i vertsceller og unngå immunforsvaret. For eksempel bruker Salmonella og mange store virus makropinocytose for å invadere vertsceller. Vi ønsker å forstå hvordan patogener kaprer cellenes prosesser og hvilke proteiner i vertscellen de manipulerer for å lette opptak og etablere et gunstig miljø for replikasjon. Ved å forstå disse interaksjonene ønsker vi å finne måter å blokkere patogenopptak og forbedre behandling av infeksjoner.

Delprosjekter

  1. Molekylære mekanismer for makropinosomdannelse
    Makropinocytose starter med dannelsen av aktinrike membranruff som folder seg inn i vesikler kalt makropinosomer. Disse vesiklene modnes deretter til funksjonelle deler av endocytiske baner. Vi studerer mekanismene bak:
    • Hvordan aktinreorganiseringer og fosfoinositider som PtdIns(3,4,5)P3 bidrar til dannelse av makropinosomer.
    • Den "mekanobiologiske kontrollen" av vesikkeldannelse, som avhenger av spesifikke cytoskjelett- og membranegenskaper.
  2. Overgangen fra plasmamembranidentitet til endosomidentitet, en prosess som innebærer en utveksling av fosfoinositider og Rab GTPaser
  3. Kapring av endocytiske prosesser av patogener
    Vi studerer også hvordan patogener utnytter makropinocytose og relaterte mekanismer for å invadere vertsceller. Vi bruker viruslignende partikkel (VLPs) for å modellere opptak av patogener i celler og følge disse prosessene med avansert lysmikroskopi. Ved å kombinere høyoppløselig lysmikroskopi med CRISPR-screening, ønsker vi å identifisere de cellulære proteinene som gjør det mulig for patogener å komme inn i vertsceller.
  4. Etablering av vesikkelidentitet
    Etter at makropinosomer dannes, må de etablere riktig identitet for å fungere riktig i cellens transportsystem. Vi studerer hvordan denne overgangen skjer, med fokus på signaler som Rab GTPaser og fosfoinositider, som fungerer som markører for ulike vesikkelklasser. Vi undersøker hvordan disse signalene reguleres for å sikre riktig vesikkelfunksjon.
  5. Makropinocytose som næringskilde i kreft
    Kreftceller bruker makropinocytose for å hente ekstra næringsstoffer og støtte vekst under næringsbegrensende forhold. Vi undersøker hvordan celler oppdager mangel på næringsstoffer og øker makropinocytose som svar. Målet vårt er å identifisere svakheter i denne prosessen som kan brukes terapeutisk for å utvikle nye behandlinger for næringsavhengige svulster som KRAS-drevet bukspyttkjertelkreft.
  6. Makropinocytose i celleinvasjon og metastase
    Kreftceller er avhengige av makropinocytose for å resirkulere molekyler som integriner, som er viktige for celleadhesjon og bevegelse. Vi studerer hvordan makropinocytose er involvert i cellemigrasjon og hvordan reguleringen påvirker kreftcellenes evne til å bevege seg. Målet vårt er å utvikle strategier for å forstyrre denne prosessen og begrense spredning av kreft.

Samarbeid

Viktige samarbeidspartnere

  • Coen Campsteijn (UiO, IMB)
  • Harald Stenmark (OUS, UiO)

Nasjonale samarbeid

  • CanCell Center of Excellence (UiO, Oslo): Vi er tilknyttede medlemmer av CanCell Senter for fremragende forskning (SFF).

Internasjonale samarbeid

  • Johannes Freitag (Universitetet i Marburg): Sortering og spesialiserte subdomener i peroksisomer

Akademiske programmer og kurs

Undervisningsaktiviteter

Vi underviser medisinstudenter i cellebiologi, biokjemi og genetikk (MED1100) og undervier i PhD kurser i kreftcellebiologi (MF9235 Molecular Cancer Medicine) og avanserte mikroskopimetoder (MF9120BST).

Workshops

Vi underviser i avansert lysmikroskopi og bildebehandling i NorMic Workshop-serien:

 

The Schink lab