Tidligere har man hatt mangelfull kunnskap om akkurat hva ammoniakken gjør i det øyeblikket den blir som gift for hjernen vår.
Nå har imidlertid forskningsgruppen til professor Erlend Nagelhus ved Institutt for medisinske basalfag, i samarbeid med amerikanske forskere, avdekket betydningsfulle funn om ammoniakkens giftige effekt på hjernens glia- og nerveceller.
Hos friske mennesker omgjør leveren ammoniakk til urea, et stoff som skylles ut i urinen. Personer med nedsatt leverfunksjon klarer derimot ikke å fjerne ammoniakk raskt nok fra kroppen. Resultatet blir forhøyet konsentrasjon av ammoniakk i blodet.
– Man får ammoniakkforgiftning, noe som kan føre til kramper, koma og i verste fall død, forteller studiens førsteforfattere Vinita Rangroo Thrane.
Hun og ektemannen Alexander Thrane er hovedforskerne bak funnene som nylig ble publisert i det prestisjetunge tidsskriftet Nature Medicine.
Overmanner hjernens forsvar
Når for mye ammoniakk finner veien inn i sentralnervesystemet blir hjernens forsvar for alvor satt på prøve.
– Det oppstår en kompleks molekylær kjedereaksjon når hjernen utsettes for for mye ammoniakk. Vi har funnet ut at ammoniakken kortslutter transporten av kalium i hjernens gliaceller.
– Dette fører til en opphopning av kalium rundt nervecellene, som igjen fører til et for stort opptak av kalium og klorid i disse cellene. Hjernens forsvar mot ammoniakk blir rett og slett overmannet, forklarer Rangroo Thrane.
Den nye kunnskapen kan føre til endret og forbedret behandling av pasienter med leverkoma og krampeanfall, slik som voksne personer med alkoholisk leversvikt, barn med medfødte enzymdefekter i leveren og potensielt barn med normal leverfunksjon og epilepsi. I Norge får over 500 pasienter leversvikt hvert år.
Motbeviser tidligere studier
Det er mange forskningsgrupper som har studert effekten av ammoniakk på hjerneceller, men oftest har man bare sett på enkeltceller eller vevsprøver. Rangroo Thrane utdyper:
De norske forskerne bak funnene (f.v.): Alexander Thrane, Erlend Nagelhus og Vinita Rangroo Thrane ved Institutt for medisinske basalfag, UiO. Foto: Gunnar F. Lothe, UiO.
– Disse studiene har vist at gliaceller som eksponeres for ammoniakk raskt svulmer opp. Vår forskning viser at oppsvulming av gliaceller ikke er nødvendig for at ammoniakk skal ha en giftig effekt på hjernen.
– Tredimensjonale billedopptak og volumanalyser av enkeltceller viste paradoksalt nok at gliacellene i hjernebarken skrumper litt ved akutt ammoniakkforgiftning.
Ny teknologi bak avsløringer
Bildedopptak av levende musehjerner gjorde det mulig for forskerne å komme frem til de nye resultaten, og ved bruk av en ny bildeteknologi kalt to-foton-mikroskopi kunne de observere den mikroskopiske effekten av ammoniakk på nerve- og gliaceller i musenes hjerner.
– Mikroskopisk undersøkelse av levende celler i intakt vev var lenge umulig på grunn av vevsskaden forårsaket av konvensjonelle lasere.
– Med to-foton lasermikroskop endret dette seg siden slike mikroskop leverer ultrakorte pakker med lyspartikler i fokuspunktet uten å varme opp eller skade vevet, forklarer Rangroo Thrane.
Forbedret behandling med tilgjengelig medisin
I tillegg til å avdekke mekanismen bak ammoniakkforgiftning identifiserte Rangroo Thrane og kolleger også en mulig behandling.
Forskerne fant nemlig at den vanndrivende medisinen bumetanid (Burinex) kan redusere ammoniakkskade og dermed bedre både symptomer og overlevelse ved ammoniakkforgiftning.
– Bumetanid blokkerer transporten av kaliumklorid til nervecellene og hindrer dermed at nervecellene skades. I vår studie så vi at medisinen gjenopprettet normal elektrisk aktivitet i hjernen til mus med ammoniakkforgiftning og at den forebygget epileptiske anfall, sier Rangroo Thrane.
Det at bumetanid allerede brukes på norske sykehus som vanndrivende behandling for hjertesvikt, nyresvikt og høyt blodtrykk kan gjøre veien frem til endret behandling kortere.
– Ytterligere dyreforsøk og kliniske studier er nødvendig for å avklare om bumetanid også kan benyttes for å motvirke ammoniakkskade hos mennesker, sier Rangroo Thrane.
Referanse: Rangroo, Vinita; Thrane, Alexander Stanley; Wang, Fushun; Cotrina, Maria L; Smith, Nathan A; Chen, Michael; Xu, Qiwu; Kang, Ning; Fujita, Takumi; Nagelhus, Erlend Arnulf & Nedergaard, Maiken (2013): Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering. Nature Medicine.