Bedømmelseskomité
- 1. opponent: Professor Gösta Eggertsen, Avd. för Klinisk Kemi, Inst. för Laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, Stockholm
- 2. opponent: Professor Harald Stenmark, Senter for kreftbiomedisin, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
- 3. medlem av bedømmelseskomitéen: Førsteamanuensis Kjetil Retterstøl, Avd. for ernæringsvitenskap, Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo
Leder av disputas
Professor Thor Edvardsen, Hjerte-, lunge- og karklinikken, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Veileder
- Seniorforsker Knut Erik Berge, Avd. for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus HF
Sammendrag
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en arvelig form for høyt kolesterol som medfører betydelig økt risiko for hjerte- og karsykdom. Årsaken til FH er defekte low density lipoprotein (LDL)-reseptorer på celleoverflaten som normalt skal fjerne kolesterolrike LDL-partikler fra blodet. Redusert antall LDL-reseptorer kan også skyldes at proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) binder seg til LDL-reseptorer på celleoverflaten og fører til at LDL-reseptoren blir degradert intracellulært. I sin avhandling Role of the cytoplasmic domain and high levels of LDL cholesterol in degradation of the LDL receptor har Thea Bismo Strøm og hennes medarbeidere ved OUS Rikshospitalet studert mekanismer for hvordan mutante LDL-reseptorer og LDL-reseptorer som har bundet PCSK9, blir degradert. Særlig har hun fokusert på rollen til den intracellulære halen til LDL-reseptoren. Videre har hun undersøkt i hvilken grad høyt kolesterolnivå påvirker bindingen av PCSK9 til LDL-reseptoren. Thea Bismo Strøm har vist at dersom man fjerner den intracellulære halen til LDL-reseptoren, så påvirker ikke dette den intracellulær degraderingen av mutante LDL-reseptorer eller LDL-reseptorer som har bundet PCSK9. Mekanismen for sortering av LDL-reseptoren til intracellulær degradering innebærer således ikke en interaksjon mellom cellulære adaptorproteiner og den intracellulære halen. Mutasjoner i PCSK9-genet kan redusere PCSK9s evne til å degradere LDL-reseptorer. Pasienter med slike mutasjoner har da lavere kolesterolverdier enn normalt. Thea Bismo Strøm har imidlertid vist at pasienter med FH som har en slik mutasjon i PCSK9-genet, ikke har noe særlig lavere kolesteroleverdier enn FH-pasienter generelt. Hun har vist at mekanismen for dette er at LDL er i stand til å utkonkurrere PCSK9 når det gjelder binding til LDL-reseptoren. På grunn av det høye LDL-kolesterolnivået hos FH-pasienter vil mutant PCSK9 dermed ikke ha redusert evne til å binde seg til LDL-reseptoren i forhold til normal PCSK9.
Kontaktperson
For mer informasjon, kontakt Elisabeth Kolflaath Semprini