DNA-reparasjon forlenger livet

Årets nobelpris i kjemi går til tre av pionérene innen DNA-reparasjon. To av fakultetets forskere har jobbet tett med en av dem.

Illustrasjon av robot-insekt ved siden av en DNA-tråd i metall

Illustrasjon: colourbox.no

DNA er selve oppskriften på hvem du er. All informasjon om deg ligger i disse mikroskopiske trådene som finnes i alle cellene dine. Men DNA er utsatt for stadig slitasje, og en permanent skade kan føre til sykdom og tidlig aldring.

UiO-professorene Hilde Nilsen og Arne Klungland jobber til daglig med å forstå DNAets reparasjonsprosess bedre. Kunnskapen de produserer kan blant annet bidra til en mer effektiv kreftbehandling.

Begge la grunnlaget for sine karrierer under ledelse av DNA-reparasjonens oppdager, nobelprisvinner Tomas Lindahl, ved Clare Hall Laboratories i London.

Oppdagelsen

Som ung forsker på 1960-tallet jobbet Lindahl med RNA, et molekyl som har veldig lik struktur som DNA. Han oppdaget at det skulle lite til før RNA ble ødelagt, og begynte å fundere på om det da kunne stemme at det nært beslektede DNA-molekylet kunne holde seg stabilt gjennom en hel livstid. På det tidspunktet var det en etablert oppfatning at DNA var ekstremt motstandsdyktig.

Lindahl lot seg ikke stoppe av den etablerte forståelsen, og tok med seg funderingene inn i laboratoriet. Der oppdaget han at DNA sakte men sikkert brytes ned. Samtidig slo det ham at med all den skaden vårt DNA blir utsatt for for hver dag, er det usannsynlig at vi lever så lenge som vi gjør uten at det finnes noen form for reparasjonsmekanisme.

I 1974 publiserte han funnene som han nå får nobelprisen for: oppdagelsen av et enzym som har som oppgave å reparere skader i DNA. Med dette endret Lindahl forståelsen av DNA og grunnla et helt nytt forskningsfelt, nå kjent som baseutkuttingsreparasjon.  

Beskyttelse mot kreft

Forskningen på reparasjon av DNA foregår på molekylært nivå, og forskerne bruker først og fremst forsøksdyr. Men selv om de forsker på celler fra dyr er resultatene viktige for å forstå hvordan og hvorfor mennesker blir syke.

Hvis en celle mister evnen til å reparere DNA oppstår sykdommer som kreft og immunsviktsykdommer, hvor immunforsvaret slutter å fungere på ulike områder slik at vi blir særlig utsatt for infeksjon og autoimmune sykdommer. Det kan også føre til for tidlig aldring og til nevrodegenerative sykdommer som gjør at pasienten mister evnen til å kontrollere kroppen, for eksempel demens, Parkinsons og Huntingtons sykdom.

En god forståelse av hvordan DNA-reparasjon fungerer kan gjøre oss i stand til å utvikle bedre beskyttelse mot disse sykdommene.

Miljø for nye oppdagelser

Da Klungland og Nilsen jobbet med Lindahl rundt årtusenskiftet havnet de i et miljø som arbeidet for å gjøre nye oppdagelser på feltet. Begge jobbet med forsøksmus som var avlet slik at de manglet enzymer som gjenkjenner skader på DNAet, såkalte knock-out mice. Ettersom musene mangler viktige reparasjonsenzymer blir ikke DNAet i cellene deres reparert.

Hilde Nilsen bak mikroskop
Hilde Nilsen var postdoc hos Tomas Lindahl. I dag er hun professor, og leder for forskningslaboratoriet EpiGen. Foto: © UiO/Francesco Saggio

Nilsen kom til Clare Hall samme år som det første kullet av disse musene ble født, og var med på å gjøre de første beskrivelsene av de observerbare egenskapene hos musene, på fagspråket kalt å karakterisere fenotypene. 

Hun var også med på eksperimentene som viste at reparasjonsenzymet, som de trodde bare var nødvendig for å hindre mutasjoner, også ble brukt til å lage mutasjoner.

Mutasjonene enzymet lager er av den gode sorten, og gjør cellene i stand til å bekjempe infeksjoner.

– Dette var helt nytt og uventet, sier Nilsen.

Hun forteller videre:

– Alle oppdagelsene til Tomas illustrerer hans måte å arbeide på. Han var interessert i å gjøre den første beskrivelsen av fenomener og konsepter, og ikke nødvendigvis å grave seg helt ned i alle detaljer. Tomas var veldig glad for å være med på å gjøre oppdagelsene, men det sier mye om ham som forsker at han også var komfortabel med å overlate til andre å finne ut av detaljer i denne prosessen. Han ville videre til det neste store spørsmålet.

Muligheter under ansvar

Lindahls lab blir omtalt som et kreativt arbeidsmiljø. Som unge forskere fikk Nilsen og Klungland rom til å utforske egne ideer, så lenge det «ikke gikk ut over dagjobben».

Nilsen brukte denne muligheten til å skape seg en egen nisje for videre forskning ved å utforske bruken av en omtrent 1 mm lang orm kalt C. elegans som modell for å studere deler av DNA-reparasjon som var vanskelig og kostbart å gjøre i mus. C. elegans har omtrent like mange gener som mennesket, og egner seg derfor godt som modell for menneskekroppen.   

Nilsen beskriver arbeidet hos Lindahl som både stimulerende og frustrerende:

– Han hadde sterke meninger om hvordan ting henger sammen, så idéer ble ofte avfeid kjapt og brutalt. Men det gjorde også sterkt inntrykk da han gav deg blikket som fortalte at du hadde sagt noe han anså som verdt å tenke på.

Lindahl omtales som en god forskningsleder, som kunne tilby et aktivt fagmiljø med en sterk felles interesse for DNA-reparasjon og god tilgang på kjernefasiliteter.

Dagens forskning på UiO

I Arne Klunglands forskergruppe jobber forkere i dag spesielt med å forstå det menneskelige genomet, det vil si summen av menneskets gener. De er særlig opptatt av ustabilitetene som fører til kreftutvikling. Målet er å forstå hvilke genfunksjoner som er nødvendige for stabilitet, og dermed for å beskytte oss mot kreft.

Forskerne i Hilde Nilsens gruppe jobber i tillegg til kreft med å forstå reparasjonsprosessens rolle for sunn aldring, og hvilken betydning den har for at kroppen takler cellegiftbehandling.

 

Skjematisk framstilling av baseutkuttingreparasjon
En kort beskrivelse av baseutkuttingreparasjon, hentet fra Nobelprisens hjemmeside, nobelprize.org.
Av Guro Flinterud
Publisert 10. des. 2015 13:07 - Sist endret 12. apr. 2019 09:58