Bedre behandlingsformer for sjeldne immunologiske sykdommer

Dr Emma Haapaniemi er leder for gruppen Precision Pediatrics and Gene Editing (presisjonspediatri og genredigering) ved NCMM.

Graphic showing CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9. Bilde:  Science Photo Library/ NTB scanpix

Gruppen hennes har som mål å utvikle bedre behandlingsformer for sjeldne

immunologiske sykdommer, spesielt rettet mot barn og unge. Her beskriver hun virkningene av sjeldne immunologiske sykdommer, hvor belastende de er for pasientene og hvordan hun jobber for å utvikle en kur. 

Foto av Emma Haapaniemi
Dr Emma Haapaniemi. Foto: Matti Immonen

Kan du forklare hva monogene immunologiske sykdommer er, og hvilke implikasjoner de har?

Monogene immunologiske sykdommer er genetiske sykdommer i immunsystemet og oppstår når en person har et defekt gen i DNA-et. Defekten kan resultere i en disposisjon for visse typer infeksjoner, eller overveldende autoimmunitet. Personer som har disse gendefektene kan også bli svært syke av allergier, eller være predisponert for kreft. De kan også lide av en kombinasjon av disse komplekse tilstandene. 

Det finnes rundt 300 kjente genfeil som hver for seg er svært sjeldne, men som samlet sett medfører en stor utfordring for helsevesenet. Pasientene må vanligvis gjennomgå mye spesialistbehandling, noe som er vanskelig både for dem selv og familiene deres. Disse pasientene er målgruppen i vår forskning. Vi jobber med å utvikle CRISPR-behandlingsformer for denne pasientgruppen. 

Hvordan og når er det typisk at slike monogene sykdommer diagnostiseres, og hva er prognosen?

Det er unektelig utfordringer når det gjelder diagnosen. Vanligvis diagnostiseres disse lidelsene ved hjelp av neste generasjons sekvensering. Sykdommene er imidlertid så sjeldne at leger ikke alltid klarer å identifisere eller mistenker en gendefekt med en gang. Som følge av dette, kan pasienter gå udiagnostisert i lang tid og bli svært syke. Når en lege mistenker at det kan være en gendefekt, vil én av tre pasienter fortsatt ikke få en riktig diagnose med dagens diagnosemetoder. Enten har de en sykdom som ikke er oppdaget ennå, eller så er den genetiske sykdommen svært vanskelig å oppdage med diagnosemetodene vi har tilgjengelig i dag. 

For en pasient som er diagnostisert, finnes det behandlinger. Mange pasienter får immunglobulinsubstitusjon og forebyggende behandling med antibiotika. Nyere alternativer er virusbasert genterapi og målrettet immunterapi, som opprinnelig ble utviklet for kreft og vanlige autoimmune sykdommer. Det er også mulig å kurere gendefekten fullstendig gjennom stamcelletransplantasjon, men dette har sine utfordringer. Mange av pasientene ser ut til å ha framskredne organskader, som lunge-, nyre- eller hudskader, eller de har betennelse i hele kroppen. Derfor er det svært vanskelig å gjennomføre en stamcelletransplantasjon, på grunn av den nødvendige cellegiftbehandlingen. De nye stamcellene fra donor må også feste seg i pasientens beinmarg. Hvis pasienten har mye betennelse i kroppen, kan dette være en vanskelig prosess. 

I Norge testes alle nyfødte for en primær immunsvikt kalt Alvorlig kombinert immunsvikt (Severe Combined Immunodeficiency – SICD) gjennom screeningprogrammet for nyfødte. Prosessen kan også avdekke andre alvorlige genetiske sykdommer. Hvis sykdommer blir oppdaget på dette tidlige stadiet, vanligvis noen dager etter fødsel, kan en egnet behandling som stamcelletransplantasjon gjennomføres med en gang. Det gir en svært god prognose. Men hvis sykdommer ikke blir oppdaget på et tidlig stadium, reduseres sannsynligheten for en vellykket stamcelletransplantasjon og følgelig kan pasientene bli ekstremt syke eller dø.

Kan du beskrive hvordan forskningen din kan hjelpe pasienter som har en monogen immunologisk sykdom?

I forskningsgruppen vår har vi som mål å utvikle genredigeringsstrategier for disse sykdommene. En retning i forskningen er å korrigere mutasjoner ved hjelp av stamcelleterapi, men vi prøver også samtidig å korrigere mutasjoner ved å redigere T-celler. 

Vi håper at tilnærmingen med stamcelleredigering i framtiden kan brukes i stedet for stamcelletransplantasjon. Vi håper også at T-celleredigering kan brukes på pasienter som er så syke at de ikke kan gjennomføre en stamcelletransplantasjon. Ved en T-celledefekt kan du samle de defekte cellene og korrigere dem, som er en mindre aggressiv behandling. Behandlingen vil bli brukt i tilfeller der pasienten har alvorlig infeksjon eller autoimmunitet, og det er sannsynlig at behandlingen vil være vellykket dersom pasienten får tilbakeført sine egne korrigerte celler. 

Hvilke utfordringer møter du i forskningen?

Selvfølgelig finnes det problemer vi må overvinne. Når det gjelder stamcelletransplantasjoner, som genredigering av stamceller, er prosessen lite virkningsfull for de fleste sykdommer. Man frykter også at de redigerte cellene kan forårsake kreft. Men ved sigdcellesykdom har stamcelleredigering vært effektiv, og de første forsøkene på mennesker har vært positive (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031054).

Et annet problem når det gjelder stamcelleredigering er at vi ikke har gode dyremodeller for flere av sykdommene vi forsker på, som følgelig kompliserer deler av den kliniske fortolkningen/overføringen. I tillegg er sykdommene sjeldne, og derfor har vi ikke en stor gruppe pasienter å jobbe med. Framtidige kliniske studier må ideelt sett være multisentrerte og internasjonale for å kunne lykkes. Vi er ikke helt klare for dette stadiet ennå, men vi håper å komme dit i framtiden. 

T-celleredigering er enklere. Det har vært flere kliniske studier der T-celler har blitt redigert slik at de kan behandle kreft. I Norge er det imidlertid ikke mange kanaler for T-celleredigering og derfor må disse etableres før vi kan utvikle arbeidet vårt videre. 

Hvordan er samarbeidet med klinikere i Oslo?

Vår gruppe er nå en del av infrastrukturutviklingen GMP (Good Manufacturing Practice) ved Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus. Arbeidet ledes av  Johanna Olweus og Karl-Johan Malmberg. Vår gruppe har ansvar for å sette i gang CRISPR-genomredigering i T-celler og gjennomføre de relevante toksisitetsstudiene.

En av våre viktigste samarbeidspartnere er Hans Cristian Erichsen, som er barneimmunolog ved Oslo universitetssykehus. Han har en kohort av STAT1 overaktiveringspasienter som han håper å kunne bruke denne T-cellebehandlingen på. Pasienter med denne sjeldne mutasjonen lider av autoimmunitet, hvor kroppen begynner å angripe sitt eget sunne vev. De fleste av disse pasientene kan ikke gjennomgå en stamcelletransplantasjon, og vi prøver derfor å utføre genredigering for dem. Vi har samlet inn prøver fra pasientene, og sammen utformer vi nå korreksjonsstrategier. Nail Fatkhutdinov, postdoktor i gruppen min, jobber intensivt med dette. I tillegg samarbeider vi med Jochen Buchner som er barnelege ved Oslo universitetssykehus. 

Hva håper du framtiden bringer for forskningen din?

Mitt endelige mål er å videreformidle arbeidet vårt ut i klinikken, og sette i gang de riktige forløpene og prosedyrene i de nordiske landene. Jeg ønsker at forskningen min skal hjelpe pasienter som har disse sjeldne sykdommene. Enten ved å helbrede dem helt eller ved å forbedre livskvaliteten deres betydelig. Jeg tror også at mye kan gjøres innenfor diagnostikk. Når pasientene er unge og diagnostiseres tidlig, er det lettere å gi dem riktig behandling og pleie. Men når pasientene blir eldre blir det mye vanskeligere å behandle dem, spesielt hvis det ikke er helt klart om de lider av en genetisk sykdom og de bare fortsetter å være veldig syke. 

Er det mange andre som jobber på dette feltet i Norge?

Asbjørg Stray-Pedersen har jobbet intensivt med diagnostikk og for å etablere nyfødtscreening og neste generasjons sekvensering for disse sykdommene. Innenfor CRISPR-redigering er min gruppe banebrytende. Vi har vært heldige og fått store bevilgninger som har bidratt til at vi har kunnet utvikle arbeidet vårt videre, og vi har samarbeidet med lokale forskere til tross for ulike forskningsinteresser. For eksempel utvikler Johanna Olweus modifiserte T-cellereseptorer for kreft, som også innebærer å sette i gang systemer for å utvide og modifisere disse cellene i Norge. Selv om vi benytter CRISPR i gruppen vår, kan vi likevel bruke flere av de samme systemene og kanalene som hun bruker. 

I tillegg jobber Karl-Johan Malmberg med å utvikle NK (natural killer) celleterapi for kreft. Selv om han fokuserer på kreft, bruker han og min gruppe mange av de samme prosessene og derfor kan vi samarbeide. Vi er også en del av Senter for fremragende forskning for kreftimmunterapi (PRIMA,  https://www.med.uio.no/klinmed/om/aktuelt/aktuelle-saker/2021/forskning-pa-immunterapi-og-mentale-lidelser-til-sff-finalen.html) som omfatter samarbeid med sju andre forskningsgruppeledere. Prosessen har nådd andre fase, og vi er sikre på at dette vil utvikle seg i positiv retning. Utenfor Norge samarbeider vi med Rasmus Bak ved Aarhus Universitet. Han jobber med å sette i gang lignende prosesser ved sin klinikk i Danmark, så der har jeg litt moralsk støtte. 

Kan du fortelle meg hva den enkelte i gruppen din fokuserer på nå?

Gruppen har vokst i løpet av de 2,5 årene jeg har jobbet på NCMM. Dette er noen av våre framtredende satsningsområder: Ganna (Reint) og Zhuokun (Li) har jobbet veldig hardt med å identifisere CRISPR Cas9 polymerasefusjon, og vi skal ta patent på dette arbeidet. Prosjektet har resultert i forhåndsmateriale som ligger på BioRxiv (preprint-server) til gjennomgang: “Rapid genome editing by CRISPR-Cas9-POLD3 fusion” https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.445089v2  

Katariina (Mamia) har også gjort et fantastisk arbeid med å etablere protokoller for T-celleredigering. Pavel (Kopčil) har lyktes med å redigere blodstamceller, inkludert vår første transplantasjon av blodstamceller fra mennesker til mus. I alle disse prosjektene har vi også inkludert og lært opp ~ 8 Erasmus- eller MSc-studenter. Og sist men ikke minst har Monika (Szymańska) vært en fantastisk laboratorieleder og en ressurs for både vår gruppe og NCMM. Gruppen vår fungerer godt, og etter at vi fikk økonomisk støtte ser vi fram til å utvikle prosjektene videre.

-

Besøk Haapaniemi-laboratoriet på:

https://www.haapaniemilab.org

https://www.med.uio.no/ncmm/english/groups/haapaniemi-group/index.html

Publisert 11. aug. 2021 12:00 - Sist endret 11. aug. 2021 12:00