Kan vi behandle sykdommer ved å reparere gener?

Hvis du får vite at du har en genmutasjon som kan føre til sykdom senere i livet, ville du endret dette genet?

Mann i stige som kutter i en klatreplante formet som et DNA molekyl.

Mange sykdommer skyldes genfeil. Hva om vi kunne gå inn og reparere dem? Illustrasjon: Colourbox

Mange alvorlige sykdommer har ingen kur

I dag lider mange mennesker av alvorlige sykdommer som det ikke finnes noen kur for, og kanskje heller ingen tilstrekkelig god behandlingsform. Flere av sykdommene har til felles at det har oppstått uønskede forandringer i genene. For å behandle slike sykdommer hadde det vært fint å kunne endre den biten av arvematerialet som bidrar til sykdommen. Dette kalles genredigering. 

Genredigering muliggjør en permanent endring av cellenes eget DNA. CRISPR/Cas9-teknologien som ble utviklet for åtte år siden blir i dag ansett som det genredigeringsverktøyet med størst potensial.

(Uken etter at dette blogginnlegget ble publisert ble forskerne som utviklet verktøyet tildelt Nobelprisen i kjemi for sitt arbeid. Red. anm.)

CRISPR/Cas9 genredigering kan reparere feil

Teknologien blir ansett som en revolusjon i kampen for å kurere sykdommer som skyldes genfeil. Mange slike sykdommer er forårsaket av én enkelt mutasjon i DNA-et. En mutasjon er en feil i DNA-koden, som er oppskriften cellen bruker for å produsere proteiner. Når koden forstyrres av mutasjoner, vil den leses feil av cellen. Denne feilen kan føre til at et livsviktig protein som kroppen trenger ikke blir produsert eller at det lages på feil måte. Dette kan i mange tilfeller føre til sykdom.

Tegnet bilde av forsker som skyter pil og bue på en celle. Pila har med seg det som skal inn i cellen.
Vi tilfører cellene et protein som klipper i DNA (Cas9). Sammen med denne "saksen" introduserer vi en guide som viser hvor det skal klippes og hvordan den reparerte DNA-tråden skal bli. Illustrasjon: Naima Azouzi

CRISPR/Cas9-genredigering kan brukes til å rette opp i denne kodefeilen. Når man tilfører Cas9-proteinet i cellen vil det klippe over DNA-dobbelttråden i cellen, akkurat som en saks. Det er viktig at det klippes presist der vi ønsker å gjøre en endring. Cas9 blir derfor utstyrt med en adresselapp som fører den til riktig område i DNA-et. Samtidig bringes det inn en oppskrift på en riktig versjon av den ødelagte DNA koden i cellene.

Når Cas9-proteinet kutter DNA-tråden kan cellens eget maskineri reparere kuttet med den riktige oppskriften som mal og fjerne mutasjonen. På denne måten kan en kode som forårsaker sykdom rettes opp.

CRISPR/Cas9 reguleres under genteknologiloven for genmodifiserte organismer etter EUs bestemmelser fastsatt i 2018. Den nye norske bioteknologiloven som ble vedtatt tidligere i år tillater genredigering til forskning på nylig befruktede egg. Dette kan gi ny verdifull kunnskap om blant annet sykdomsgener og behandling som tidligere ikke har vært tilgjengelig.

Vi tok tidlig i bruk CRISPR/Cas9. Det har vist seg å være et uvurderlig verktøy for oss i vår forskning på epigenetikk i bryst-, prostata- og bløtvevskreft. Vi dyrker kreftceller i petriskåler, og ødelegger eller skrur av enkeltgener for bedre å forstå deres funksjon og mulig rolle i kreftutvikling. Ved å slå ut alle genene etter tur kan vi få innblikk i hvilke gener som samspiller i denne prosessen.

I CanCell, et fremragende senter for kreftforskning, samarbeider vi med andre kreftforskere, og bruker CRISPR/Cas9 for å utvikle ny kreftbehandling. Målet er å omprogrammere kreftceller til ufarlige celler.

Teknologien er basert på bakteriers selvforsvar

Opphavet til denne revolusjonerende teknologien er en helt spesiell forsvarsmekanisme funnet i enkelte bakterier for å forhindre virusangrep. Dersom bakterien overlever et virusangrep vil den ta vare på en liten bit av virusets DNA, en huskelapp for å gjenkjenne viruset om det skulle angripe igjen. DNA-biter fra tidligere virusangrep er samlet i en DNA-liste som kalles CRISPR eller «clustred regularly interspaced short palindromic repeats». Ved et nytt virusangrep vil et av bakteriens enzym, kalt Cas9, gjenkjenne virus-DNA-et fra listen, og klippe det i stykker slik at viruset hindres i å skade bakterien.

Disse to komponentene, en DNA bit som viser hvor det skal kuttes og et enzym som kutter nettopp der, er opphavet til det vi kjenner som CRISPR/Cas9-genredigering.

CRISPR kan gjøre feil

Metoden har fortsatt mange begrensninger, som er en av årsakene til at utprøvende behandling på pasienter i mange tilfeller må vente.

Frykten er blant annet at Cas9 kan klippe DNA-et på andre steder enn ønsket, og dermed ødelegge andre viktige gener. Det er også en utfordring å få levert Cas9-proteinet til de riktige cellene og organene i kroppen. Effektiviteten av metoden er dessuten lav, og antallet celler i en pasient som får rettet opp en genfeil er ganske lite.

Forbedret CRISPR-teknologi gir nytt håp

I 2019 ble det utviklet et nytt genredigeringsverktøy, nemlig «prime editing» (1), som løser noen av utfordringene ved CRISPR/Cas9. Prime editing bruker et omprogrammert Cas9 som bare kutter én av trådene i DNA-et om gangen. Cas9 bærer dessuten selv med seg oppskriftsbiten til et friskt gen.

Ved prime editing har Cas9 også med seg et annet protein. Det bidrar til å flette den friske oppskriften inn i kuttområdet i DNAet. Dermed er den friske oppskriften på rett sted til rett tid, og reparasjonsprosessen er bedre kontrollert enn hos forløperen.

Ifølge forskerne bak det nye verktøyet er risikoen for at Cas9 kutter på uønskede steder langt lavere enn før. Hvis prime editing lever opp til forventningene, vil dette verktøyet være revolusjonerende for sykdomsbehandling. Det vil sannsynligvis gjøre genterapeutisk behandling av alvorlige sykdommer mye tryggere enn det på nåværende tidspunkt er.

Er genredigering etisk forsvarlig?

Det er mange spørsmål som må stilles etter hvert som genredigeringsverktøyene blir sikrere og mer sofistikerte.

Et av de vanskeligste gjelder genredigering i kjønnsceller. Årsaken til at dette er så kontroversielt, er at endret DNA vil videreføres til kommende generasjoner, altså gå i arv. Spesielt er dette problematisk dersom det skjer feil som kan føre til ny sykdom. I 2018 ble kinesiske tvillinger ulovlig genmanipulert før de ble født. De kan ha fått mutasjoner i andre gener. Den ansvarlige forskeren er fratatt alle muligheter til å forske og soner fengselsstraff.

En annen etisk problemstilling er hvordan vi definerer sykdom. Hvem skal bestemme hva som er alvorlig sykdom og hvem som skal få en slik behandling? Antallet sykdommer der genredigering er under utprøvende behandling er få, og prisen på en slik behandling vil være høy.

Lovende fremtid for pasienter med genfeil

Sykdommen sigdcelleanemi er en arvelig blodsykdom som forårsakes av en mutasjon som gjør de røde blodcellene sigdformet i stedet for runde. Disse blodcellene er dårlige til å frakte oksygen og gir store smerter når de passerer gjennom de minste blodårene. Pasienter med sigdcelleanemi er derfor avhengige av å få hyppige overføringer av friske blodceller.

I 2019 fikk en amerikansk pasient med sigdcelleanemi CRISPR/Cas9-genredigeringsbehandling i en utprøvende behandling. Pasienten fikk satt i gang produksjonen av et protein (foetalt hemoglobin) som normalt frakter oksygen i blodet på fosterstadiet i mennesker, og dette førte til at vanlige, runde blodceller ble produsert (2). I dag er pasienten fortsatt frisk, ett år etter behandlingen. Resultatene er svært lovende ettersom pasienten ikke lenger har behov for blodoverføring, men pasienten vil måtte ha oppfølging i mange år framover for å følge opp mulige sideeffekter av behandlingen.

To pasienter med blodsykdommen betatalassemi viste også lovende resultater etter en tilsvarende CRISPR/Cas9-genredigeringsbehandling.

Kliniske utprøvinger for flere ulike genetiske sykdommer og kreft pågår internasjonalt, og kommende år vil vise om CRISPR/Cas9 kan være et trygt behandlingsalternativ. Prime Editing har blitt benyttet i forskning på sigdcelleanemi og Tay-Sachs sykdom, men det kan ta flere år før denne teknologien blir brukt i behandling.

Utviklingen innen genredigering går raskt og gir håp om en kur for mange sykdommer. Det blir viktig å ha et oppdatert nasjonalt regelverk som følger denne utviklingen framover.

Referanser

  1. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1711-4.
    Også omtalt her: https://www.sciencemag.org/news/2019/10/new-prime-genome-editor-could-surpass-crispr
  2. https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/crispr-therapeutics-and-vertex-announce-positive-safety-and

 

Abonner på varsling av nye blogginnlegg

Av Ragnhild Eskeland, Martine Mesel Isom
Publisert 29. sep. 2020 12:48 - Sist endret 8. okt. 2020 09:38
Lege undersøker et barns tunge

Medisinbloggen

En fagblogg fra Det medisinske fakultet, UiO.

Har du tips til temaer på bloggen? Send e-post til medisinbloggen@medisin.uio.no

Ønsker du beskjed når det kommer nye innlegg?
Abonner på oppdatering her