Hvorfor virker ikke alltid genterapi?

Genterapi kan revolusjonere hvordan vi behandler alvorlige sykdommer. Selv med lovende resultater så langt, virker det ikke alltid som ønsket. Vår studie avslører hvorfor.

Skjematisk framstilling av genterapi

Illustrasjon: Stian Foss

Genterapi kan revolusjonere hvordan vi behandler alvorlige sykdommer. Så langt, er svært lovende resultater oppnådd ved behandling av alvorlig immunsvikt, blødersykdom og blindhet. I disse tilfellene trenger pasientene overføring av et gen som koder for et funksjonelt protein som de normalt ikke har.    

Forskningen er en del av et utstrakt samarbeid med laboratoriet til Leo James i Cambridge (Medical Research Council, Laboratory of Molecular Biology). 

Ofte brukes virus for å få overført et gen. Det viser seg derimot at i de fleste tilfeller så er det fortsatt en lang vei å gå for at virus-basert genterapi virker optimalt. 

Vi har avslørt hvorfor genterapi, ved bruk av en type virus kalt adenovirus, ikke virker effektivt nok.

Funnene vil bane vei for design av mer skreddersydd genterapi. 

Nylig publiserte vi forskningsresultatene i PNAS. 

Her skal vi forklare hva vi fant ut!

Vi er under konstant virus-angrep

Vi angripes av virus livet ut. Det gjør de ved å binde seg til målmolekyler på overflaten av cellene våre. Målmolekyler er proteiner som kjennetegner ulike typer celler, og som virusene binder seg til for å komme seg inn i cellene.

Deretter utnytter de cellenes maskineri for å lage enda flere av seg selv. Virusene vil deretter forlate cellene med mål om å gjenta prosessen. 

Noen virus er farligere enn andre. I verste fall kan en virusinfeksjon føre til utvikling av kreft eller man kan til og med dø kort tid etter et angrep. Heldigvis, i de aller fleste tilfeller, klarer kroppen å nedkjempe infeksjonen etter en kortere sykdomsperiode. 

PS: Trenger du en rask innføring i immunologi? Sjekk ut blogginnlegget "Immunologi for dummies"

Det skjer blant annet ved at immunforsvaret vårt danner antistoffer. Antistoffene binder seg til proteiner som vises frem på overflaten av et virus.

Da ufarliggjøres viruset ved  å blokkere virusets evne til angripe kroppens celler, eller antistoffene kan bide seg til immunceller som har spesialisert seg på å ødelegge virus. Slike antistoffer finnes i betydelige mengder i blodet, men også på våre slimhinner.

Antistoffene er våre fotsoldater som står klare til å nedkjempe uønskede inntrengere. 

"Haiker" med virus

En grunnleggende forståelse av hvordan virus angriper kroppens celler har motivert utvikling av strategier for genterapi hvor man drar nytte av viruset sin evne til å komme seg inn i våre celler.

Ved hjelp av «gensløyd» kan man sette inn et gen  i virus-arvematerialet (genomet). Genet koder for et protein som vil bli laget når viruset infiserer cellene våre.  

Jan Terje Andersen og Stian Foss i laboratoriet
Stian Foss (foran) og Jan Terje Andersen fra "The Laboratory of Adaptive Immunity and Homeostasis". Foto: Simone Mester

Adenovirus (DNA-virus) er et av flere typer virus som er mye brukt, men virus-genomet blir aldri en del av vertscellens arvemateriale. Effekten er derfor ikke permanent. Ved vaksinering, mot kreft eller virus, er dette en fordel. I andre tilfeller må man behandle flere ganger. Adenovirus som brukes i genterapi er replikasjonsdefekt. Det betyr at de ikke kan lage flere kopier av seg selv, og derved ikke forårsake sykdom. 

Genterapiens akilleshæl

Akilleshælen er derimot at immunsystemet er opplært til å gjenkjenne virusene som fremmede. Vi danner derfor antistoffer.

I tillegg, så er det slik at de aller fleste av oss har vært angrepet med de naturlige variantene av virusene i løpet av livet. Vi har derfor allerede antistoffer i blodet som raskt kan fjerne de virusene som benyttes i genterapi. Dette hindrer effektiv levering eller uttrykk av genet, noe som begrenser den terapeutiske effekten. Med andre ord kan det føre til at behandlingen ikke alltid er like vellykket.

Hvordan antistoffer hemmer genuttrykket er omdiskutert. I vår nye studie forklarer vi hvordan dette skjer. Det viser seg at antistoffene som er bundet til adenoviruset ikke nødvendigvis hindret viruset fra å angripe vertscellene, men at de isteden faktisk følger med viruset inn i cellene.

Inne i cellene våre  binder antistoffene seg til et protein som heter TRIM21. Dette fører til at viruset raskt blir fragmentert og fjernet før det terapeutiske genet uttrykkes. Dette gjør adenovirus-basert genterapi lite effektivt. 

TRIM21 bremser genuttrykket

Det er altså en antistoffbindende reseptor som begrenser den terapeutiske effekten. Ved å fjerne TRIM21 fra cellene, ved såkalt CRISPR/Cas9 teknologi, så viser vi at det er tilstrekkelig for å gjenopprette genuttrykket. Det samme skjer i mus som er genetisk modifiserte slik at de ikke har TRIM21.

Tidligere har vi også kartlagt hvordan antistoffer binder TRIM21. Ved å innføre en enkelt mutasjon i antistoffene, som gjør at de ikke binder TRIM21, så oppnås fult genuttrykk.  

Når vi videre brukte adenovirus-basert genterapi i vaksinering mot kreft i mus, så viser vi at TRIM21 bremser den terapeutiske effekten slik at kreften vokser raskere.

Dette skjer blant annet ved at det ikke dannes nok av såkalte cytotoksisk T-celler, en type immunceller som er i stand til å drepe kreftcellene. Derimot, når adenoviruset ble gitt sammen med et designet antistoff som ignorerer TRIM21, så oppnådde vi en langt bedre immunrespons som bekjempet kreftvekst. Det samme prinsippet fant vi for vaksinering mot influensa. 

Kort oppsummert: Forskningen er et godt eksempel på hvordan grunnleggende innsikt i de biologiske mekanismene som nedbekjemper virusinfeksjon kan bane vei for utvikling av mer sofistikert genterapi. Den er et godt eksempel på at dyptpløyende grunnforskning er kilden til morgendagens løsninger.      

Les kommentar om forskningen på PNAS nettsider.
 

Av Jan Terje Andersen, Stian Foss
Publisert 25. okt. 2018 15:06 - Sist endret 11. mars 2019 09:46
Lege undersøker et barns tunge

Medisinbloggen

En fagblogg fra Det medisinske fakultet, UiO.

Har du tips til temaer på bloggen? Send e-post til sosiale-medier@medisin.uio.no