Antipsykotika og bivirkninger
Årsakene til schizofreni og andre psykoselidelser er knyttet til komplekse sammenhenger mellom gener og miljøfaktorer. Foreløpig er det ikke mulig å bruke blodprøver til å fastsette diagnosen på et tidlig tidspunkt, eller for å tilpasse behandlingen til hver enkelt pasient. Men blodprøver er et nyttig verktøy for å undersøke ulike aspekter ved lidelsene. De senere årene har flere forskergrupper, også ved NORMENT, vist at mennesker med slike lidelser har endringer i stoffskiftet og immunsystemet sammenlignet med friske personer. Disse funnene kan hjelpe oss å forstå hvilke biologiske forandringer som skjer hos mennesker med alvorlige psykiske lidelser.
Standard behandling for psykoselidelser er antipsykotiske legemidler (antipsykotika). Disse medikamentene kan gi bivirkninger i form av forstyrrelser i stoffskiftet (metabolske bivirkninger), slik som vektøkning, diabetes og endringer i blodets fettstoffer. Det er et stort paradoks at det mest effektive antipsykotiske legemiddelet, klozapin, både er forbundet med flest metabolske bivirkninger, men også lavest dødelighet. Til tross for at mange pasienter har god effekt av klozapin, er bruken av medikamentet begrenset på grunn av en viss risiko for en alvorlig bivirkning kalt agranulocytose. Dette er en tilstand som innebærer mangel på en bestemt type hvite blodceller (nøytrofile granulocytter) som er viktige i kroppens immunforsvar. Hvordan antipsykotiske medikamenter bidrar til økning i fettstoffer og endringer i blodets celletall er fortsatt ikke helt kartlagt. Vi ønsker med vår forskning å øke kunnskapen på dette feltet.
Gruppens forskning
Vårt mål er å identifisere biologiske kjennetegn (markører) og mekanismer som er involvert i symptomer og respons på antipsykotika. Dette kan være endringer i spesifikke gener, fettstoffer eller proteiner som kan påvises i blodprøver. Disse endringene kan utgjøre en risiko for å utvikle samsykdom (komorbiditet) som for eksempel hjerte- og karsykdom. Økt kunnskap om molekylære risikofaktorer er viktig for å komme frem til mer målrettet behandling for pasientene og for å kunne iverksette forebyggende tiltak mot uønskede bivirkninger.
Vår gruppe analyserer blodprøver fra mennesker med psykoselidelser og friske personer. I blodet undersøker vi blant annet aktiviteten til kroppens gener. Genaktiviteten sier noe om hvilke gener som er aktive og bestemmer egenskapene til de ulike cellene i kroppen. I tillegg undersøker vi samspillet mellom cellene i blodet og hvordan dette gjenspeiles i nivået av ulike ulike biologiske markører, slik som endring i fettstoffer.
Fettstoffer
Fett er viktig for kroppen, både som energikilde og som bestanddel i cellene. Gjennom eksperimenter i laboratoriet har vår gruppe vist at antipsykotiske legemidler kan stimulere produksjonen av fettstoffer, men effekten varierer mellom ulike typer antipsykotika (Fernø et al., 2006, Skrede et al., 2012). I kliniske studier har vi funnet at økning i det «sunne» kolesterolet (serum HDL) er assosiert med færre symptomer, (for eksempel sosial tilbaketrekking, og tap av motivasjon og initiativ) etter behandling med antipsykotika (Gjerde et al., 2018). Vi har også vist at det er forskjeller mellom menn og kvinner på hvordan nivået av fettsyrer i blodet endres i takt med symptomene (Gjerde et al., 2021). Dette kan tilsi at man bør ta hensyn til pasientens kjønn ved valg av behandling, og dette er et tema vi jobber for å få mer kunnskap om.
I samarbeid med forskergruppen Legemidler og behandling analyserer vi fettstoffer og genaktivitet i prøver fra en studie som sammenligner effekten av tre ulike antipsykotika (amisulprid, aripiprazol og olanzapin) hos personer med schizofreni (BeSt InTro, Johnsen et al., 2021). I vår del av prosjektet kartlegger vi hvilke fettstoffer som endres i blodet etter start av behandling og gjennom ett år med antipsykotika-bruk. Vi har målt nivået av over 900 ulike fettstoffer og undersøker hvilken sammensetning som er karakteristisk for de tre typene antipsykotika. I tillegg studerer vi hvordan kliniske og demografiske faktorer innvirker på de ulike fettstoffene. Dette kan hjelpe oss å bedre forstå hvordan de ulike medikamentene bidrar til endringer i stoffskiftet og hvordan vi best kan forebygge dette hos pasientene.
Genaktivitet og celletall i hvite blodceller
Den totale genaktiviteten i blodet indikerer at gener involvert i immunsystemet og gener som finnes i en viss type hvite blodceller (nøytrofile granulocytter) er endret hos pasienter med schizofreni og bipolar lidelse sammenlignet med friske personer. Forhøyet antall av disse cellene er rapportert i flere studier og er et tegn på stress og betennelsesreaksjoner. Antipsykotika ser ut til å ha en effekt som bringer dette celletallet til et mer normalt nivå (oversiktsartikkel av Sandberg et al. 2021). Biologisk kan dette skyldes en direkte effekt av antipsykotika på de hvite blodcellene eller en indirekte effekt gjennom bedring av symptomer. I pågående prosjekter studerer vi hvilke gener som er aktive i blodprøver fra pasienter og friske personer, samt pasienter som er blitt fulgt over tid, for å forstå mer av de biologiske mekanismene som er involvert i ulike sykdomsstadier og respons til antipsykotika. I tillegg bruker vi eksperimentelle modeller i laboratoriet for å studere biologiske signalveier som endres etter eksponering for antipsykotiske legemidler. Målet med dette arbeidet er å identifisere biologiske markører som kan brukes i valg av antipsykotika, slik at behandlingen blir mer tilpasset den enkelte pasienten og begrenser endringer i stoffskiftet.