Medisinbloggen

Kan antistoffer få bukt med koronaviruset?

Det nye koronaviruset, som gir sykdommen covid-19, har ført til global pandemi. I påvente av en vaksine forskes det intensivt på behandlinger. Antistoffer er lovende kandidater. Kan de lindre sykdommen eller ta helt knekken på viruset?

Antistoffer kan binde seg til virus og nøytralisere dem. Illustrasjon: Torleif Gjølberg Tollefsrud.

Rask global spredning av koronaviruset sars-CoV-2 førte til at Verdens helseorganisasjon (WHO) erklærte krisetilstand i januar 2020, og pandemi i mars (1). Det foreligger for øyeblikket ingen etablert spesifikk covid-19-behandling som kan bremse viruset. Derimot, er et imponerende antall prekliniske og kliniske studier i gang. Flere av disse tar i bruk antistoffer.

Kroppen lager sin egen medisin

Antistoffer er kroppens fotsoldater, og de er avgjørende for å slå ned alvorlig infeksjon. Du kan finne to korte «grunnkurs» i immunologi og virus i tidligere innlegg på Medisinbloggen.

Når vi blir smittet med et nytt virus, er immunforsvaret uforberedt. Vi har ikke antistoffer mot det nye viruset verken i blodbanen eller på slimhinnene. Gjennom en smitteperiode produserer immuncellene antistoffer som binder seg spesifikt til viruset, og over tid vil de hindre viruset i å infisere cellene. Når dette oppnås kan ikke viruset ta i bruk cellene som reproduksjonssentraler. Infeksjonen bremses og dør ut.

Etter at viruset er fjernet fra kroppen, sirkulerer det fortsatt antistoffer i blodet, og det over lengre tid. Ved å ta en enkel blodprøve, kan sars-CoV-2-antistoffer påvises med en treffsikker laboratorietest. Har man gode mengder med slike antistoffer, er det grunn til å tro at man er beskyttet, såkalt immun. Det betyr at man ikke kan bli smittet og syk igjen.

Hvor lenge immuniteten mot sars-CoV-2 varer er det ingen som foreløpig har svaret på. I laboratoriet vårt etablerer vi nå et panel med serologiske tester som brukes til å kartlegge antistoffsvaret hos covid-19-pasienter med ulik grad av symptomer.

Hvordan bruke antistoffer?

Det er flere forskjellige strategier vi kan velge når vi vil behandle pasienter med antistoffer.

Antistoffer kan høstes fra pasienter som har gjennomgått covid-19 sykdom. Disse antistoffene kan og bidra til passiv immunisering. Andre antistoffer blir fremstilt i laboratorier ved hjelp av bioteknologiske metoder.

Antistoffene skal forhindre viruset i å kapre og utnytte celler, eller å gå til direkte angrep på viruset. For å oppnå det siste, utvikles det nå såkalte monoklonale antistoffer som skreddersys for oppgaven.

Blodbanken trenger donorer til behandling av pasienter

Har man reist et robust antistoffsvar mot sars-CoV-2, og erklært frisk, er man attraktiv.

Blodbanken i Oslo ønsker i disse dager å komme i kontakt med blodgivere som har vært gjennom covid-19. Målet er å identifisere givere som har reist et robust antistoffsvar. Disse giverne vil være aktuelle som donorer av plasma som kan brukes i behandling av pasienter med covid-19.

En slik passiv immunisering, med såkalt konvalesentplasma, vil tilføre pasientene antistoffer de selv ikke har klart å produsere. Håpet er at rikelig med anti-sars-CoV-2-antistoffer vil blokkere virusets evne til å infisere og spre seg til flere av kroppens celler.

Slik behandling er også aktuelt for personell som er utsatt for smitte.

Det jobbes nasjonalt med å få satt opp en klinisk studie. Konvalesentplasma har tidligere blitt benyttet med suksess både forebyggende og i behandling av virussykdommer, inkludert mot andre koronavirus (2-6).

Så langt er et begrenset antall studier med bruk av konvalesentplasma i covid-19-sammenheng blitt rapportert (7-13). De viser bedring i symptomer som feber, pust og brystsmerter, og det er ikke tegn til alvorlige bivirkninger. Covid-19-pasientene kunne tas av mekanisk ventilasjon etter få dager.

Selv om studiene optimistisk antyder at rekonvalesentplasma er trygt, har de begrensinger i form av omfang, studiedesign, samt at pasientene samtidig fikk annen form for behandling. Det er nå nødvendig med større og randomiserte studier.

Gjenbruk av monoklonale antistoffer

Personer som gjennomgår infeksjonssykdom danner mange forskjellige antistoffer for å stoppe inntrengeren. Men når vi produserer terapeutiske antistoffer i laben er de som regel prikk like. Slike helt like antistoffer kalles monoklonale antistoffer, og de brukes i behandling av mange forskjellige sykdommer. Nesten 100 monoklonale antistoffer er godkjent og markedsført i minst ett land.

Flere av disse antistoffene kan potensielt også ha effekt i behandling av covid-19-pasienter. De er lovende fordi de påvirker mekanismer som sars-CoV-2-viruset benytter.

Storm av signalstoffer

Når en infeksjon inntreffer, gjenkjennes viruset som fremmed av kroppens immunceller. De setter da i gang produksjon av signalstoffer, cytokiner, som gir lokal betennelse. Dette er en naturlig del av vårt immunforsvar.

Hos covid-19-pasienter med alvorlig sykdomsforløp ser man at denne betennelsesprosessen overreagerer. Resultatet er det man kaller cytokinstorm, en voldsom økning i produksjon av cytokiner og påfølgende økt betennelse. Det kan være direkte livstruende. Et overaktivt immunforsvar blir rett og slett vår fiende.

Tegnet illustrasjon av virus som forårsaker storm av signalproteiner og kraftig betennelse. Øverst vises hvordan det skader lungene. Høysre side av figuren er tilsvarende, men viser hvordan antistoffer mot signalstoffene forhindrer skaden. — Figur 1. Hvordan gjenbruk av monoklonale antistoffer rettet mot signalstoffer eller deres reseptorer kan dempe betennelsesprosessen i lungevev. Ved en virusinfeksjon aktiveres immunceller. Det dannes en lokal betennelse for å bekjempe infeksjonen. Cytokiner skilles ut av immuncellene og orkestrerer immunresponsen rettet mot viruset. Denne responsen kan overreagere og komme ut av kontroll ved at det produseres store mengder med cytokiner, noe som kan gi en såkalt cytokinstorm. Venstre halvdel: Dette gir ukontrollert betennelse, som igjen kan bidra til alvorlig lungevevskade ved covid-19. Høyre halvdel: For å dempe betennelsen, kan man benytte antistoffer som spesifikt blokkerer cytokiner som fremmer betennelsen, som IL-6 eller GM-CSF, eller de cellulære reseptorene disse cytokinene binder til. Illustrasjon: Torleif Gjølberg Tollefsrud.

Antistoffer som kan bremse signalstoffet IL-6

Nylig ble det vist at forhøyede nivåer av cytokinet interleukin-6 (IL-6) er assosiert med behov for mekanisk ventilasjon hos alvorlig syke covid-19-pasienter (14). IL-6 kan derfor være en god markør for å forutsi respirasjonssvikt.

Dette åpner for bruk av allerede eksisterende monoklonale antistoffer rettet mot IL-6 eller proteinet det binder seg til, IL-6-reseptoren. I begge tilfeller kan antistoffene blokkere IL-6-funksjon. Vi kan da forsinke betennelsen og derav la annen form for medikamentell behandling virke.

Eksempler på antistoffer

Ett slik antistoff, sarilumab (Kevzara), binder IL-6-reseptoren og er godkjent for behandling av revmatoid artritt hos voksne. Et annet er tocilizumab (Actemra). Det er også godkjent for revmatoid artritt og juvenil revmatoid artritt, og i tillegg behandling av alvorlig eller livstruende cytokinfrigjøringssyndrom. En annen innfallsvinkel er å blokkere løselig IL-6 ved bruk av siltuximab (Sylvant). Dette antistoffet er godkjent for behandling av multisentrisk Castlemans sykdom (lymfeknute hyperplasi).

Eksempler på studier

Siden livstruende cytokinfrigjøring er en del av patologien til alvorlig syke covid-19-pasienter, kan disse antistoffene høyst sannsynlig lindre symptomer. Det er registrert en rekke fase 2 og 2/3 kliniske studier for behandling av moderat til alvorlig syke covid-19-pasienter ved bruk av disse monoklonale antistoffene.

Enkelte studier har flere armer hvor både antistoffene og antiviral-behandling blir testet ut samtidig. Nylig ble antistoffet tocilizumab godkjent i Kina for behandling av covid-19-pasienter med lungeskade og forhøyede nivåer av IL-6 (15, 16).

Antistoffer som kan bremse signalstoffet GM-CSF

Et annet signalstoff av interesse er granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF). Dette cytokinet spiller en kritisk rolle i kronisk betennelse ved å få immunceller til produsere stotre mengder med andre cytokiner, som for eksempel IL-6.

Antistoffer under utvikling

Det er så langt ingen monoklonale anti-GM-CSF-antistoffer godkjent for klinisk bruk, men hele 5 er under klinisk utprøving (gimsilumab, namilumab, lenzilumab, otilimab og TJ003234). I tillegg er 2 antistoffer som binder reseptoren til GM-CSF under klinisk utprøving (mavrilimumab og CSL311).

Kliniske studier rettet mot covid-19-pasienter er planlagt for 3 av disse kandidatene, hvor de allerede har vært gjennom klinisk fase 1 med friske personer (TJ003234 og gimsilumab), eller også fase 2-studier på pasienter med alvorlige luftveisproblemer (lenzilumab).

Nye Sars-cov-2-blokkerende antistoffer

Flere selskaper og akademiske laboratorier, med tung ekspertise på fremstilling av monoklonale antistoffer, er nå i sving med å identifisere kandidater som potensielt kan bli brukt i forebyggende behandling av risikogrupper eller til å behandle eller begrense alvorlig covid-19-sykdom.

Dette er kostbare utviklingsløp men hvor aktørene har erfaring med regulering av immunsystemet, og hvor flere partnere har funnet sammen for å raskt få en behandling i bruk. På grunn av alvorlighetsgraden av pandemien, er det imponerende å se hvordan vanligvis langsomme løp nå har akselererer betydelig. Flere av initiativene har som mål å være i klinisk fase rett over sommeren.

Antistoffer som setter seg på virusoverflaten

Et godt illustrerende eksempel på hvordan partnere med ulik ekspertise har funnet sammen er initiativet til Vir Biotechnology. De har samlet ekspertise fra verdensledende forskningsmiljøer. På rekordtid har de tatt frem monoklonale antistoffer som enten kan gis som monoterapi eller som cocktails.

Et av disse antistoffene, kalt S309, binder seg til sars-CoV-2-viruset, og nøytraliserer det effektivt (17). Vir Biotechnology har alliert seg med andre selskaper som har ekspertise på antistoffdesign, formulering og produksjon, som inkluderer Xencor, Biogen, WuXi og GSK (18). De rigger seg nå for klinisk fase 1/2 for uttesting av 2 av disse antistoffene rett over sommeren.

Antistoffer som stenger inngangdøra til cellene

ACE2 er et protein som viruset er avhengig av for å komme seg inn i kroppens celler. Det kan sees på som virusets inngangsdør til cellen, og kan og være mål for antistoffbehandling.

Et eksempel på et mer utradisjonelt antistoff-format, er et der antistoffene binder sars-CoV-2 viruset samtidig som de blokkerer binding til ACE2.

Mens et tradisjonelt monoklonalt antistoff kan binde bare en ting, med to like armer, kan man i laboratoriet lage antistoffer som har to forskjellige armer og binder to forskjellige ting. Slike antistoffer kalles bi-spesifikke antistoffer og er en gruppe med antistoffer som er i sterk vekst. Antistoffet (ACE-MAB) utvikles av Mabpharma samme med Sorrento Therapeutics (19).

Tegnet illustrasjon av koronavirus som infiserer celler, og av hvordan antistoffer kan blokkere dette. — Figur 2. Hvordan monoklonale antistoffer kan blokkere virusets evne til å infisere humane celler. Koronaviruset sars-CoV-2 har en overflate med trimere Spike-proteiner. Disse proteinene eksponerer såkalte reseptor-bindende domener (RBDer) som kan binde ACE2 på humane celler. Venstre side: Når viruset binder til ACE2 entrer viruset cellen og arvematerialet blir frigjort. Ved å dra nytte av cellens maskineri lages det flere kopier av viruset. Nye virus slippes deretter ut av cellene, og de igjen, vil kunne gjenta prosessen. Høyre side: Antistoffer som binder Spike-proteinet eller RBD vil kunne hindre at viruset entrer cellen. En alternativ strategi er design av et såkalt bi-spesifikt antistoff som kan binde Spike-proteinet med en arm, mens den andre armen er byttet ut med et protein som blokkerer RBD på viruset. Illustrasjon: Torleif Gjølberg Tollefsrud.

At det er mange på ballen lover godt. De aller fleste initiativene vil høyst sannsynlig over tid falle fra, men lykkes et fåtall, kan vi stå ovenfor nye skreddersydde behandlingsmuligheter. Det blir spennende å følge de raske utviklingsløpene. Alle med et felles mål, å få bukt med covid-19.

En fullstendig oversikt over biologiske legemiddelkandidater som er under utvikling for COVID-19 finner her: https://www.bioworld.com/COVID19products

Referanser:

1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen
2. Sahr F, Ansumana R, Massaquoi TA, Idriss BR, Sesay FR, Lamin JM, et al. Evaluation of convalescent whole blood for treating Ebola Virus Disease in Freetown, Sierra Leone. J Infect. 2017;74(3):302-9. 10.
3. Zhou B, Zhong N, and Guan Y. Treatment with convalescent plasma for influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med. 2007;357(14):1450-1.
4. Hung IF, To KK, Lee CK, Lee KL, Chan K, Yan WW, et al. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clin Infect Dis. 2011;52(4):447-56. 13.
5. Cheng Y, Wong R, Soo YO, Wong WS, Lee CK, Ng MH, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-6.
6. Yeh KM, Chiueh TS, Siu LK, Lin JC, Chan PK, Peng MY, et al. Experience of using convalescent plasma for severe acute respiratory syndrome among healthcare workers in a Taiwan hospital. J Antimicrob Chemother. 2005;56(5):919-22. 18
7. Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020.
8. Duan K, Liu B, Li C, Zhang H, Yu T, Qu J, et al. The feasibility of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients: a pilot study. medRxiv. 2020:2020.03.16.20036145.
9. Chen L, Xiong J, Bao L, and Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020.
10. Ye M, Fu D, Ren Y, Wang F, Wang D, Zhang F, Xia X, Lv T. Treatment with convalescent plasma for COVID-19 patients in Wuhan, China. J Med Virol. 2020 Apr 15.
11. Duan K, Liu B, Li C, Zhang H, Yu T, Qu J, Zhou M, Chen L, Meng S, Hu Y, Peng C, Yuan M, Huang J, Wang Z, Yu J, Gao X, Wang D, Yu X, Li L, Zhang J, Wu X, Li B, Xu Y, Chen W, Peng Y, Hu Y, Lin L, Liu X, Huang S, Zhou Z, Zhang L, Wang Y, Zhang Z, Deng K, Xia Z, Gong Q, Zhang W, Zheng X, Liu Y, Yang H, Zhou D, Yu D, Hou J, Shi Z, Chen S, Chen Z, Zhang X, Yang X. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 6. pii: 202004168.
12. Zhang B, Liu S, Tan T, Huang W, Dong Y, Chen L, Chen Q, Zhang L, Zhong Q, Zhang X, Zou Y, Zhang S. Treatment with convalescent plasma for critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Chest. 2020 Mar 31. pii: S0012-3692(20)30571-7.
13. Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, Wang F, Li D, Yang M, Xing L, Wei J, Xiao H, Yang Y, Qu J, Qing L, Chen L, Xu Z, Peng L, Li Y, Zheng H, Chen F, Huang K, Jiang Y, Liu D, Zhang Z, Liu Y, Liu L. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27.
14. Herold T, Jurinovic V, Arnreich C, Hellmuth JC, von Bergwelt-Baildon M, Klein M, Weinberger T. Level of IL-6 predicts respiratory failure in hospitalized symptomatic COVID-19 patients. medRxiv 2020.04.01.20047381.
15. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-03-24.htm
16. Xu, X., Han, Mingfeng, Li, Tiantian, Sun, Wei, Wang, Dongsheng, Fu, Binqing, Zhou, Yonggang, Zheng, Xiaohu, Yang, Yun, Li, Xiuyong, Zhang, Xiaohua, Pan, Aijun, Wei, Haiming. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. [ChinaXiv:202003.00026] (2020).
17. Pinto D, Park YJ, Beltramello M, Walls AC, Tortorici MA, Bianchi S, Jaconi S, Culap K, Zatta F, De Marco A, Peter A, Guarino B, Spreafico R, Cameroni E, Case JB, Chen RE, Havenar-Daughton C, Snell G, Telenti A, Virgin HW, Lanzavecchia A, Diamond MS, Fink K, Veesler D, Corti D. Structural and functional analysis of a potent sarbecovirus neutralizing antibody. bioRxiv 2020.04.07.023903.
18. https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/samsung-biologics-and-vir-biotechnology-enter-agreement-large
19. http://investors.sorrentotherapeutics.com/news-releases/news-release-details/sorrento-collaborates-mabpharm-development-and-commercialization